抗腫瘤藥物靶向制劑研究概況

摘要：大多數(shù)抗腫瘤藥物受到缺乏選擇性限制，進(jìn)入人體循環(huán)殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也有殺滅作用，因此腫瘤患者接受治療后毒副作用明顯。靶向制劑使用適宜載體材料制備，改良腫瘤藥物的水溶性、半衰期以及生物利用度，讓腫瘤藥物的毒副作用大幅降低。本文主要分析抗腫瘤藥物靶向制劑研究概況，為臨床用藥提供借鑒。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物;靶向制劑;研究概況

【中圖分類號(hào)】R473.73 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）06-160-01

1.抗腫瘤藥物被動(dòng)靶向制劑

抗腫瘤藥物被動(dòng)靶向制劑又被稱為自然靶向，藥物使用脂質(zhì)體、納米粒、微球和乳劑藥物載體，選擇性進(jìn)入人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，人體吞噬細(xì)胞會(huì)將搭載有藥物的藥物載體作為外來(lái)異物吞噬。通過(guò)設(shè)計(jì)微粒粒徑大小和表面性質(zhì)，可得到靶向性不同的抗腫瘤藥物被動(dòng)靶向制劑，0.1-3μm粒徑大小的藥物載體可進(jìn)入肝臟和脾臟發(fā)揮療效，7-30μm粒徑大小的藥物載體可進(jìn)入肺部發(fā)揮療效。臨床上，抗腫瘤藥物被動(dòng)靶向制劑屬于研究成果最多一類靶向制劑。

脂質(zhì)體可解決抗腫瘤藥物穩(wěn)定性差、溶解性差、人體內(nèi)降解速度快以及刺激性強(qiáng)問(wèn)題。人體的細(xì)胞膜含有大量的脂質(zhì)，利用脂質(zhì)體作為藥物載體，細(xì)胞通過(guò)率高。以空間穩(wěn)定脂質(zhì)體為例，其表面含有棕櫚酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的類脂衍生物，賦予其更長(zhǎng)的血液U型內(nèi)環(huán)時(shí)間，在人體內(nèi)的降解時(shí)間更長(zhǎng)，具有良好的體內(nèi)靶向作用[1]。

乳劑組織分布和脂質(zhì)體類似，利用在腫瘤炎癥部位選擇性蓄積的特點(diǎn)，將抗腫瘤藥物濃度提升至普通制劑10-20倍以上，復(fù)乳中小油滴對(duì)癌細(xì)胞親和力強(qiáng)，對(duì)正常細(xì)胞親和力差，靶向給藥效果良好，隨著乳劑和輔料生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，乳劑作為抗腫瘤藥物載體有重大前景。

納米粒又可稱為毫微粒，直徑通常低于1μm，低于人體內(nèi)徑最小4μm毛細(xì)血管，因此進(jìn)入人體毛細(xì)血管非常容易，通過(guò)非胃腸途徑給藥能夠達(dá)到緩釋以及靶位釋放抗腫瘤藥物效果。

微球使用白蛋白、明膠以及聚脂制作為球形載藥給藥系統(tǒng)，微球直徑一般為0.3-10μm，少數(shù)微球設(shè)計(jì)直徑超過(guò)300μm。副作用較大的抗腫瘤藥物被微球包裹，達(dá)到靶器官后可延緩藥物釋放，延長(zhǎng)藥效，降低給藥次數(shù)，有效增加療效，減少有毒抗腫瘤藥物治療劑量[2]。

2.抗腫瘤藥物主動(dòng)靶向制劑

抗腫瘤藥物主動(dòng)靶向制劑為主動(dòng)尋找治療靶區(qū)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，最早的抗腫瘤藥物主動(dòng)靶向制劑使用改變?yōu)槔笮?、表面電荷制劑以及結(jié)構(gòu)組成的方法達(dá)到主動(dòng)尋找治療靶區(qū)效果，近年來(lái)通過(guò)修飾微粒表面讓抗腫瘤藥物表面和特定靶向細(xì)胞配體親和力增加，達(dá)到更好定時(shí)、定位釋放抗腫瘤藥物效果，主動(dòng)靶向載體有抗體、轉(zhuǎn)鐵蛋白和前體藥物[3]。

抗體介導(dǎo)使用抗體和配體特異性結(jié)合的特性，讓抗腫瘤藥物導(dǎo)向特定組織和器官。研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白毫微球包裹蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，微球表面修飾有抗乳腺癌但可控抗體，單抗導(dǎo)向作用進(jìn)入癌變部位，物理擴(kuò)散后可發(fā)揮治療乳腺癌療效。

受體介導(dǎo)主動(dòng)靶向，利用特殊受體和特異配體的轉(zhuǎn)移性，讓抗腫瘤藥物和配體成為共軛物，向特定組織完成藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。

前體藥物能夠讓藥物按照預(yù)定目標(biāo)進(jìn)入到器官或者組織當(dāng)中，對(duì)于肝臟、腦部、腎臟和結(jié)腸腫瘤，使用前提藥物對(duì)抗腫瘤藥物進(jìn)行局部化學(xué)修飾，能夠提高藥物生物利用度，同時(shí)還可降低毒副作用。

3.抗腫瘤藥物物理化學(xué)靶向制劑

利用高分子材料在溫度、PH值、光強(qiáng)度以及瓷強(qiáng)度變化結(jié)構(gòu)改變的特性，可制備抗腫瘤藥物物理化學(xué)靶向制劑?？鼓[瘤藥物物理化學(xué)靶向制劑，受到腫瘤局部環(huán)境變化影響，釋放藥物速率發(fā)生變化，達(dá)到較好的抗腫瘤效果。

磁敏感型靶向制劑主要組成部分有藥物、磁鐵粒子和骨架材料，該載藥系統(tǒng)利用藥物吸附作用，可口服或在外部磁場(chǎng)引導(dǎo)下注射，選擇性到達(dá)腫瘤靶區(qū)。以紫杉醇為例，抗腫瘤活性好，但是水溶解度低，加上缺乏靶向性，直接注射治療對(duì)健康組織毒性較大，使用磁靶向納米載向系統(tǒng)，治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，可穿過(guò)血腦屏障發(fā)揮療效，對(duì)人體健康組織無(wú)影響。

溫度敏感性靶向制劑，利用溫度敏感性聚合體材料作為載體材料，制成溫敏型給藥系統(tǒng)。喜樹(shù)堿從喜樹(shù)中提取的生物堿，脂溶性好，可選擇性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，阻止腫瘤細(xì)胞DNA和RNA復(fù)制合成，使用端羥基聚丁二烯作為疏水鏈端，值得共聚物，水溶液中形成膠束，可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤局部溫度達(dá)到控制釋放藥物的效果[4]。

PH敏感性靶向制劑，利用PH值變化釋放腫瘤藥物。正常組織和腫瘤微環(huán)境PH值有區(qū)別，腫瘤微環(huán)境PH值呈現(xiàn)微酸性，約為6.8，后腫瘤細(xì)胞內(nèi)涵體PH值譽(yù)為5.0-6.5，聚合物中引入含氨基堿性聚合物，可開(kāi)發(fā)PH響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)，是現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境和內(nèi)涵體中快速釋放藥物的作用。

4.結(jié)語(yǔ)

抗腫瘤藥物靶向制劑對(duì)腫瘤患者高效低毒的治療優(yōu)勢(shì)，使其成為眾多制藥公司重點(diǎn)研究方向，當(dāng)前有大量的靶向制劑處在臨床研究階段。但是抗腫瘤藥物靶向制劑也存在一些亟待解決的問(wèn)題，例如脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和包封率需要提高，避免泄露影響藥效。乳劑穩(wěn)定性和納米粒徑問(wèn)題都需要解決。當(dāng)前，寄希望于高分子材料和生物技術(shù)發(fā)展，利用免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和藥理學(xué)原理協(xié)同解決以上問(wèn)題。理想的抗腫瘤藥物靶向制劑需要符合靶向性、持續(xù)性、高效、低毒標(biāo)準(zhǔn)，可以預(yù)見(jiàn)未來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域抗腫瘤靶向制劑將起到重要作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]高金鎖，王建冰，劉瑋瑋.第一代抗表皮生長(zhǎng)因子受體靶向藥物對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J].中國(guó)臨床研究，2021，34（03）：309-313+318.

[2]鄒建華，董順利，張晶晶，張熠.靶向NAC1同源二聚體小分子抑制劑NIC19鑒定及其與化療藥物協(xié)同抗腫瘤作用研究[J].中華腫瘤防治雜志，2020，27（03）：179-186.

[3]張藝璇，陳潔.抗血管生成靶向藥物在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].中國(guó)普通外科雜志，2019，28（09）：1042-1047.

[4]邵建芳，董斌，張慶華.抗腫瘤血管生成靶向藥物不良反應(yīng)機(jī)制與處理進(jìn)展[J].中國(guó)綜合臨床，2019（05）：478-480.

作者簡(jiǎn)介：馮強(qiáng)（1986-01-），男，漢族，碩士研究生，四川巴中人，助理研究員，研究方向：腫瘤病理。

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