不同劑量糖皮質激素聯(lián)合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎的療效及安全性研究

施林燕 錢俊 蔡惠東

1張家港市第三人民醫(yī)院兒科，江蘇 215600；2無錫市兒童醫(yī)院兒呼吸科，江蘇 214023

支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是小兒呼吸系統(tǒng)的常見疾病，由肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）感染引起［1］，臨床表現(xiàn)為頑固劇烈咳嗽及發(fā)熱［2］。MP感染對大環(huán)內酯類抗生素耐藥，相當一部分患兒對于藥物敏感性欠佳，病情遷延難愈發(fā)展為難治性支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP），可短期內累及肺組織及誘發(fā)肺外并發(fā)癥，嚴重時甚至因呼吸衰竭引起死亡［3］。近年來糖皮質激素已經在RMPP患兒的臨床治療中得到應用，但在具體劑量的選擇上仍存在一定爭議［4］。本文旨在探討不同劑量糖皮質激素聯(lián)合阿奇霉素治療小兒RMPP的臨床效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月至2019年9月張家港市第三人民醫(yī)院兒科收治的88例RMPP患兒作為研究對象。納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》［5］中關于RMPP相關診斷標準，患兒咳嗽、發(fā)熱及呼吸困難等，并經影像學檢查證實，胸部病灶部位變大或肺實變加重；（2）患兒采用大環(huán)內酯藥物給予正規(guī)治療1周后高熱、咳嗽等癥狀無明顯改善；（3）年齡范圍4～12歲；（4）患兒資料完整，醫(yī)院同意本次研究，患兒及家屬知情同意。排除標準［5-6］：（1）先天性的呼吸系統(tǒng)發(fā)育缺陷者；（2）合并其他嚴重性系統(tǒng)疾病或其他部位的感染者；（3）住院前已使用過不詳抗菌藥物治療者；（3）精神異常或語言障礙難以配合完成本次試驗者。采用隨機數(shù)字表法將所選患兒分為A組和B組，各44例。本研究經張家港市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 治療方法 所有患兒給予常規(guī)吸氧、糾正酸堿平衡紊亂等對癥支持治療，此后采用聯(lián)合抗生素方案治療，具體為：靜脈滴注門冬氨酸阿奇霉素（海南斯達制藥有限公司，0.25 g/支，國藥準字H20000158）10 mg·kg-1·d-1，靜脈注射丙種球蛋白（山西康寶生物制品股份有限公司，2.50 g/瓶，5%50 ml，國藥準字S19994004）1.50 g/kg，1次/d，連用3 d，靜脈注射利福平（沈陽雙鼎制藥有限公司，0.30 g/支，5 ml，國藥準字H20050725）10 mg/kg，12 h/次，連用4次。給藥3 d后停用4 d，隨后改為口服阿奇霉素干混懸劑（輝瑞制藥有限公司，0.10 g/袋，國藥準字H10960112），10 mg·kg-1·d-1，連用3 d后停藥4 d，7 d為1個周期，持續(xù)3個周期。A組患兒在此治療基礎上，于治療首日加用常規(guī)劑量（2 mg?kg-1?d-1）甲潑尼龍（意大利輝瑞制藥有限公司，4 mg/片，批準文號H20150245），連用5 d后改為口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，5 mg/片，國藥準字H33021207）1～2 mg·kg-1·d-1，連用1周后停藥，B組在治療首日加用小劑量（1 mg·kg-1·d-1）甲潑尼龍，連用5 d后改為口服醋酸潑尼松片1～2mg·kg-1·d-1，連用1周后停藥。療程結束后治療無效者需醫(yī)師會診進一步確定治療方案。

1.3 觀察指標 記錄兩組患兒體溫恢復時間和住院時間，同時分別于治療前（入院時）、治療1周后檢測血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。其中血清CRP檢測采用免疫過濾膠體金顯色反應法（試劑盒購自江蘇鴻恩醫(yī)療器械有限公司），清晨空腹抽取患兒靜脈血2 ml，離心10 min（2 000轉/min，離心半徑為16 cm），收集上層血清檢測。記錄兩組患兒治療期間藥物不良反應的發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、腹痛、欣快感、面部潮紅、大便隱血陽性等。

1.4 療效評價 參照中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》［5］。評價治療后的兩組患兒臨床療效，分顯效、有效、無效。顯效：臨床癥狀（高溫、咳嗽、肺部啰音等）或體征基本消失，影像學提示肺部病灶消失；有效：臨床癥狀或體征明顯緩解，影像學提示肺部陰影吸收；無效：臨床癥狀及輔檢結果均無改善?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間行獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。按α=0.05的檢驗水準，組內治療前后以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患兒的基線資料比較 兩組患兒年齡、性別、BMI、病程、合并癥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組難治性支原體肺炎患兒的基線資料比較

2.2 兩組患兒的療效比較 兩組患兒的臨床治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.386，P=0.534），見表2。

表2 兩組難治性支原體肺炎患兒的療效比較[例（%）]

2.3 兩組患兒的觀察指標比較 兩組體溫恢復時間及住院時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；兩組治療前血清CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），治療后兩組患兒血清CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；見表3。

表3 兩組難治性支原體肺炎患兒的觀察指標比較（±s）

表3 兩組難治性支原體肺炎患兒的觀察指標比較（±s）

注：A組患兒采用2 mg·kg-1·d-1甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素治療，B組患兒采用1 mg·kg-1·d-1甲潑尼龍聯(lián)阿奇霉素治療；CRP為C反應蛋白；與本組治療前比較，a t=18.123，P＜0.001；b t=18.153，P＜0.001

組別A組B組t值P值例數(shù) 4 4 44體溫恢復時間（d）7.2±2.0 7.3±2.2 0.223 0.824住院時間（d）9.8±2.5 10.1±2.7 0.541 0.590血清CRP（mg/L）治療前68.2±18.7 67.9±17.9 0.077 0.939治療后14.2±6.4a 15.1±7.2b 0.620 0.537

2.4 兩組患兒治療期間的不良反應比較 兩組患兒治療期間出現(xiàn)的藥物不良反應主要有胃腸道反應、欣快感、面部潮紅及大便隱血陽性等，B組不良反應發(fā)生率明顯低于A組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.437，P=0.020）；見表4。

表4 兩組難治性支原體肺炎患兒治療期間的不良反應比較[例（%）]

3 討 論

MP是人類MPP的病原體，也是導致小兒肺炎的主要病原體之一［7］。RMPP患兒病情重，病程長，遷延不愈，可短期內累及肺組織及誘發(fā)肺外并發(fā)癥，患兒極易合并胸腔積液和肺不張等，感染反復遷延，RMPP得不到及時救治可能引起閉塞性氣管炎癥、壞死性肺炎及肝腎功能異常，嚴重時甚至因呼吸衰竭引起死亡［8］。目前關于小兒RMPP的發(fā)病機制尚不十分清楚，多數(shù)學者認為與MP導致的過度免疫介導的炎性細胞因子造成的瀑布反應有關，同時其也是引起肺外并發(fā)癥的關鍵［9-11］。

國際上目前尚無RMPP的診斷及治療統(tǒng)一標準［5］，臨床一般以采用適當抗生素治療7 d后MPP患兒臨床表現(xiàn)及影像學仍無明顯改善甚至加重，伴不同程度胸腔積液、肺不張等定義為RMPP［5，12］。早期報道指出以大環(huán)內酯類為代表的敏感抗菌藥物對治療小兒RMPP具有一定效果，阿奇霉素為RMPP治療的首選大環(huán)內酯類抗菌藥，其對病原菌蛋白質合成具有抑制作用［4，13］。不過近年來有研究顯示MP感染對大環(huán)內酯類抗生素耐藥，相當一部分患兒對于藥物敏感性欠佳，因此單用大環(huán)內酯類抗菌藥物的效果不甚理想，需配合其他藥物提高療效［14］。

甲潑尼龍為臨床常用的糖皮質激素，口服給藥后可迅速發(fā)揮局部抗炎作用，短時間內對提高或改善肺部通氣功能和氣道堵塞狀態(tài)效果確切［15］。然而考慮到其藥物不良反應，臨床上關于是否應該對RMPP患兒使用糖皮質激素仍存爭議［1，16］。本次試驗探討了不同劑量甲潑尼龍輔助治療小兒RMPP的臨床效果及安全性，是為了找到能同時滿足臨床療效及安全性的恰當劑量，結果顯示小劑量甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素與常規(guī)劑量使用甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素治療小兒RMPP效果相當，可保證治療的總有效率，同時未推遲患兒臨床體溫恢復時間及住院時間，這與Meyer Sauteur等［12］的研究結果較為吻合，已有文獻證實RMPP患兒外周血T淋巴細胞功能明顯異常，Th1、Th2（提示炎性反應）比例失衡，而甲潑尼龍可針對性抑制Th2類降低氣道高反應性，改善肺部功能，提示小劑量的甲潑尼龍使用劑量即可滿足上述需要［17］。CRP是機體受創(chuàng)或感染時所產生的急性蛋白，對反映炎癥變化高度敏感，Seo等［18］指出CRP可預測RMPP疾病的發(fā)展，本次試驗結果顯示兩組患兒治療后的血清CRP同等程度降低，提示兩種劑量均起到了降低機體炎癥的作用，同時進一步證實甲潑尼龍對RMPP患兒發(fā)揮局部抗炎作用有效。然而對其藥物安全性評價結果顯示，常規(guī)劑量使用甲潑尼龍治療RMPP患兒藥物不良反應發(fā)生率明顯提高，提示小劑量使用糖皮質激素安全性更符合臨床治療需要。

總之，小劑量甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素與常規(guī)劑量使用甲潑尼龍治療小兒RMPP的效果相當，但治療過程中患兒的不良反應發(fā)生風險更低，安全性更高，值得臨床關注。不過由于此次試驗的樣本量小、患兒機體存在差異等可能對研究結果的準確性造成一定的影響，后期研究需進一步驗證完善。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。