40例嬰兒巨細(xì)胞病毒性肺炎的臨床分析

楊家勇 于力 翁志媛

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院兒科 511400

人巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是一種因人CMV感染導(dǎo)致的疾病，在世界范圍內(nèi)均有發(fā)生。我國(guó)一般人群感染率為86%～96%，嬰幼兒期為60%～80%，近幾年發(fā)病率越來(lái)越高，原發(fā)感染多發(fā)生于嬰兒時(shí)期，肝臟和肺臟是嬰兒CMV感染的重要靶器官，尤其早期癥狀缺乏特異性，故容易導(dǎo)致CMV肺炎，CMV肺炎可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、喘息為主要表現(xiàn)的呼吸道感染癥狀，一半左右的患兒有生長(zhǎng)發(fā)育落后、心臟畸形和聽力、視力、腦損害等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患兒未來(lái)的生長(zhǎng)發(fā)育和生活質(zhì)量［1］，若沒有得到及時(shí)的針對(duì)性治療，嚴(yán)重影響嬰兒健康，甚至危及生命，CMV也是嬰兒致畸的一種重要病原體。因此早期識(shí)別、診斷人CMV感染至關(guān)重要。在對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用更替洛韋是臨床治療CMV肺炎的主要方案，國(guó)內(nèi)外對(duì)CMV感染大部分應(yīng)用更昔洛韋（一種抗DNA病毒的新藥物）治療，且治療效果佳，不良反應(yīng)少［2］。本文對(duì)2015年10月至2020年1月本院南沙分院收治的40例嬰兒CMV肺炎的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，目的為通過(guò)本次臨床評(píng)價(jià)，加強(qiáng)臨床兒科醫(yī)師對(duì)該病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月至2020年1月本院南沙分院兒科及新生兒科收治的40例CMV肺炎患兒為研究對(duì)象。年齡在21 d～7個(gè)月；男20例，女20例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：40例患兒均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》（第8版）［3］CMV感染及CMV肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染消化學(xué)組《兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治的建議》［4］中的臨床診斷并合并嚴(yán)重的一種或多種其他臟器損害，故40例均為重癥嬰兒CMV肺炎。

1.2 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床表現(xiàn)：以發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、喘息、氣促等為主的臨床表現(xiàn)，伴或不伴有肺部干、濕性啰音等，胸部正位片或CT檢查提示肺炎；（2）實(shí)驗(yàn)室診斷CMV感染，需至少具備其中之一：①血清CMV-免疫球蛋白M（IgM）陽(yáng)性，②血清CMV-DNA熒光定量陽(yáng)性（DNA定量＞500拷貝/ml）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）如重度營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾??；（2）有血或痰細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，血清肺炎支原體或肺炎衣原體抗體陽(yáng)性、呼吸道相關(guān)病毒抗原陽(yáng)性等感染者。

本研究得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)：K-2021-011-02，并全部告知研究對(duì)象監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 采用回顧性分析的方法，對(duì)40例確診的患兒分別收集下列臨床資料。（1）基本資料：年齡、性別及發(fā)病季節(jié)等基本資料。（2）臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、咳嗽、喘息及呼吸困難等，肺部體征：是否有干濕啰音。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：①血常規(guī)指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、單核細(xì)胞數(shù)比例（M）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞總數(shù)（RBC）、中性粒細(xì)胞數(shù)絕對(duì)值（N#）等；②肝功能指標(biāo)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、α-羥丁酸脫氫酶（GGT）、總膽汁酸（TBA）、乳酸脫氫酶（LDH）等；③免疫學(xué)指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）檢查血清CMV-IgM、IgG，并入院時(shí)同時(shí)采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)患兒血清CMV-DNA（DNA定量＞500拷貝/ml）；④影像學(xué)檢查，35例完善肺部X片和5例完善胸部CT，并完善頭顱MR及腦干聽覺誘發(fā)電位、視網(wǎng)膜病變篩查等，以評(píng)估患兒可能出現(xiàn)的后遺癥，如有出現(xiàn)并做好定期隨訪。治療期間每周復(fù)查血常規(guī)及肝功能檢查，以觀察藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及判斷治療效果。出院前復(fù)查血CMV-DNA定量和血CMV-IgM抗體檢測(cè)。

1.3.2 治療方法 40例臨床確診病例均符合重癥CMV肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，故在給予基本的對(duì)癥治療如止咳化痰、霧化平喘等前提下，均給予更昔洛韋抗病毒治療，抗病毒治療的應(yīng)用指征符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染消化學(xué)組《兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治的建議》［4］。使用注射用更昔洛韋（商品名悅康韋高，規(guī)格0.25 g/支，產(chǎn)品批號(hào)13890601YA，悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司）治療，以5 mg/（kg·次）為起始劑量，間隔12 h靜脈滴注1次，每次時(shí)間不小于1 h，待病情穩(wěn)定后改為每日1次，療程1～2周；嚴(yán)重病例療程可至3～4周。治療期間定期復(fù)查血常規(guī)及肝功能。

1.3.3 療效評(píng)價(jià) ①顯效：所有臨床表現(xiàn)和體征完全消失，胸片未見明顯異常，實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)均正常；②有效：大部分臨床表現(xiàn)和體征減輕顯著，胸片炎癥吸收明顯，實(shí)驗(yàn)室檢查、病原學(xué)大部分恢復(fù)正常；③無(wú)效：患兒臨床癥狀和體征未見明顯改善，胸片炎癥未見吸收，實(shí)驗(yàn)室檢查、病原學(xué)未見明顯改善。總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料率（%）表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）形式表示，采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料 40例CMV肺炎的患兒中，男性20例（50.0%），女性20例（50.0%），男女比例為1∶1。年齡分布：最小的患兒為21 d，最大的月齡為7個(gè)月，主要分布為小于30 d有2例（5.0%）、1～6個(gè)月有37例（92.5%）、大于6個(gè)月有1例（2.5%）。季節(jié)分布：40例患兒中，春季（3—5月）有5例（12.5%）、夏季（6—8月）有12例（30.0%）、秋季（9—11月）有13例（32.5%）、冬季（12—2月）有10例（25.0%）。這說(shuō)明男女性別無(wú)明顯差異，且各個(gè)年齡均可發(fā)病，主要分布在6個(gè)月以內(nèi)，每年各個(gè)季節(jié)均可發(fā)病，但季節(jié)分布主要為夏秋冬季節(jié)，春季少見。

2.2 臨床表現(xiàn) 40例CMV肺炎的嬰兒中，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、咳嗽、喘息，少數(shù)伴有呼吸困難，及伴大部分肺部聽診可聞及啰音等癥狀和體征，其中表現(xiàn)為咳嗽38例（95.0%）、發(fā)熱6例（15.0%）、喘息10例（25.0%）、呼吸困難5例（12.5%）；40例中肺部聽診可聞及啰音有17例（42.5%），其中聞及濕啰音的有8例（20.0%），干啰音為3例（7.5%），干濕啰音為6例（15.0%）；給予上述治療7～14 d后，體溫基本正常，咳嗽和喘息明顯好轉(zhuǎn)，2周肺部體征明顯改善。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 對(duì)比患兒治療前后的WBC、M、PLT、ALT、AST及TBil、GGT、TBA、LDH等指標(biāo)，均明顯改善，患兒治療前后WBC、M、PLT、ALT、AST及TBil、TBA、GGT、LDH等指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1、2。

表1 40例嬰兒巨細(xì)胞病毒性肺炎治療前后血常規(guī)結(jié)果的比較（±s）

表1 40例嬰兒巨細(xì)胞病毒性肺炎治療前后血常規(guī)結(jié)果的比較（±s）

注：WBC為白細(xì)胞計(jì)數(shù)；M為單核細(xì)胞數(shù)比例；PLT為血小板計(jì)數(shù)；Hb為血紅蛋白；RBC為紅細(xì)胞總數(shù)；N#為中性粒細(xì)胞絕對(duì)值

?

表2 40例嬰兒巨細(xì)胞病毒性肺炎治療前后肝功能結(jié)果的比較[M（P25，P75）]

2.4 血CMV-DNA定量變化及血CMV-IgM抗體轉(zhuǎn)陰率的比較 本研究中40例患兒治療前血CMV-DNA定量為（12.400±7.030）×103拷貝/ml，血CMV-IgM抗體全部陽(yáng)性，陽(yáng)性率100%；治療后血CMV-DNA定量明顯下降至（0.058±0.021）×103拷貝/ml，血CMV-DNA定量通過(guò)治療后顯著降低（t＝11.079 2，P＜0.05），血CMV-IgM抗體38例轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為95.0%，只有2例仍為陽(yáng)性，占比5.0%，此2例CMV肺炎的抗體雖然仍是陽(yáng)性，但臨床癥狀基本上好轉(zhuǎn)，肺部體征也完全吸收，予出院后門診隨訪。

2.5 影像學(xué)檢查 40例患兒中有35例完善胸片和5例完善胸部CT檢查；表現(xiàn)為雙側(cè)肺紋理增粗伴斑片樣改變（圖1）或支氣管樣變的有14例（35.0%），間質(zhì)性肺炎改變的有25例（62.5%）（圖2），胸腔積液的有2例（5.0%），肺實(shí)變的有2例（5.0%）；40例中有16例完善頭顱核磁共振檢查，9例檢查結(jié)果未見明顯異常；提示雙側(cè)額顳部腦外間隙增寬的有6例（圖3），1例為右側(cè)小腦半球小斑片樣異常信號(hào)；19例完善腦干聽覺誘發(fā)電位檢查，17例結(jié)果未見明顯異常，異常的患兒有2例，均提示波幅潛伏期延長(zhǎng)或重現(xiàn)性較差；10例完善視網(wǎng)膜病變篩查，正常的有9例，異常的為1例，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管化完全伴視網(wǎng)膜少量出血。

圖1 肺部平片表現(xiàn)：雙側(cè)肺紋理增粗伴斑片樣改變

圖2 肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)：間質(zhì)性肺炎改變

圖3 頭顱MR表現(xiàn)：雙側(cè)額顳部腦外間隙增寬

2.6 治療效果 40例CMV肺炎中，有25例患兒治療顯效，占比為62.5%，12例有效，占比為30.0%，3例無(wú)效，占比為7.5%，總有效率為92.5%。

2.7 不良反應(yīng) 40例患兒治療期間每周復(fù)查血常規(guī)和肝功能予監(jiān)測(cè)更昔洛韋使用后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，治療期間出現(xiàn)1例白細(xì)胞減少和1例血小板減少，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%（2/40）。經(jīng)對(duì)癥治療后，患兒不良反應(yīng)均好轉(zhuǎn)，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

在皰疹病毒家族中，人CMV是基因組中最大的，因?yàn)樗梢跃幋a200多種蛋白質(zhì)，其裂解復(fù)制增殖的能力不強(qiáng)，周期較長(zhǎng)，除形成核內(nèi)包涵體，還具備引發(fā)核周和細(xì)胞質(zhì)包涵體產(chǎn)生和細(xì)胞腫脹的特性，并因此得名。根據(jù)表型異質(zhì)性和基因組的不同，人們發(fā)現(xiàn)人CMV有多種病毒株，其病毒株之間存在一定的抗原變異，具有臨床重要意義，人類作為其最主要的宿主，因此其宿主范圍較窄，且尚無(wú)感染動(dòng)物模型［5］。人CMV感染可導(dǎo)致人相關(guān)內(nèi)臟疾病，比如導(dǎo)致單核細(xì)胞增多癥，約1%的嬰兒先天性感染中CMV占有很高的比例，其最常見的危害有間質(zhì)性肺炎、肝炎、胃腸炎、視網(wǎng)膜炎等，可單個(gè)受累，也可多個(gè)臟器同時(shí)受累［6］。人CMV在健康人群中一般無(wú)明顯癥狀，但在嬰兒具有廣泛流行性，并極易導(dǎo)致肺部、肝臟器官的損害，也可累及消化道、腎臟、血液、腦部及聽覺器官等多個(gè)臟器［7］，其臨床癥狀表現(xiàn)不一，嚴(yán)重程度不一，嚴(yán)重患兒可因并發(fā)癥或肝硬化導(dǎo)致死亡［8］。對(duì)于免疫力本就低下的嬰兒，其感染CMV后臨床癥狀不典型，很難做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，故導(dǎo)致大部分嬰兒錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)而出現(xiàn)較多并發(fā)癥，嚴(yán)重危及患兒生命安全。隨著全世界對(duì)CMV感染嬰兒研究越來(lái)越深入，科學(xué)檢驗(yàn)水平不斷提升，已明確CMV感染成為嬰兒期病毒性肺炎最主要的病原體。

普遍認(rèn)為CMV肺炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很難與其他病毒性肺炎和細(xì)菌性肺炎相區(qū)別，而導(dǎo)致誤診漏診。經(jīng)過(guò)對(duì)40例CMV肺炎的臨床分析，總結(jié)了CMV肺炎的臨床表現(xiàn)，除具備一般肺炎癥狀外，還有以下特點(diǎn)：特別好發(fā)于6個(gè)月以內(nèi)；呼吸道癥狀以咳嗽為主，咳嗽多為干咳、痙攣性咳嗽，可有喘息但多不重，伴或不伴發(fā)熱，肺部體征可不明顯，部分患者聽診可有濕啰音伴哮鳴音。胸片或CT大部分表現(xiàn)為雙肺支肺炎樣變，少數(shù)表現(xiàn)為滲出、實(shí)變，與柯創(chuàng)宏等［9］報(bào)道一致。故因此，但嬰兒肺部平片或CT表現(xiàn)為肺實(shí)變或胸腔積液等時(shí)需特別注意CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)40例患兒的一般基礎(chǔ)資料分析時(shí)發(fā)現(xiàn)男女發(fā)病各占一半，但因而本次研究樣本量少，但目前無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，需進(jìn)一步增加樣本量和加強(qiáng)研究來(lái)論證；而本次研究提示夏秋冬季節(jié)是嬰兒CMV肺炎好發(fā)季節(jié)，與研究報(bào)道春季發(fā)病比例最高、其余3季分布較低相反，故說(shuō)明嬰兒CMV肺炎受年齡、季節(jié)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平及地域等諸多因素影響。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道認(rèn)為嬰兒CMV感染與父母文化程度、居住環(huán)境有關(guān)［10-11］。

此外，40例患兒中有16例合并有肝功能損害，進(jìn)一步說(shuō)明肝是除肺部以外最常見的受累器官［12］，部分患兒除肝肺外還可以合并血液、心臟和腦等多器官系統(tǒng)損害；本次研究中，完善頭顱核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)有6例表現(xiàn)為雙側(cè)額顳部腦外間隙增寬，1例為右側(cè)小腦半球小斑片樣異常信號(hào)；腦干聽覺誘發(fā)電位異常的患兒有2例，均提示波幅潛伏期延長(zhǎng)或重現(xiàn)性較差；視網(wǎng)膜病變篩查異常的為1例，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管化完全伴視網(wǎng)膜少量出血，其主要原理是病毒直接侵犯腦組織，導(dǎo)致組織供血不足及結(jié)構(gòu)改變，故對(duì)于CMV感染的患兒需常規(guī)完善上述3項(xiàng)檢查，目的在于明確是否有CMV感染的并發(fā)癥和后遺癥，對(duì)結(jié)果異常的患兒采取早期干預(yù)、定期復(fù)查和隨訪評(píng)估，最后到達(dá)避免和減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生［13］。本次研究使用血清CMV-DNA或者血清CMV-IgM來(lái)檢測(cè)巨細(xì)胞，因?yàn)檫@兩種檢測(cè)方法除操作簡(jiǎn)單外，結(jié)果還比較準(zhǔn)確［14］，對(duì)于一些胸部平片和臨床癥狀不明顯的患兒，結(jié)合上述檢測(cè)可以減少誤診，使患兒得到及時(shí)有效的診治，對(duì)于高度疑似CMV感染的患兒必須要進(jìn)行上述兩種檢測(cè)方法，同時(shí)行胸部CT檢查，可以得到對(duì)疾病全面的分析及進(jìn)一步診治。

近幾年國(guó)內(nèi)外使用更昔洛韋治療CMV肺炎［15］，該藥一方面通過(guò)有選擇性地抑制病毒的DNA聚合酶，進(jìn)而導(dǎo)致其合成受阻，另一方面其可直接進(jìn)入病毒體內(nèi)，抑制病毒DNA的復(fù)制和延伸減慢［16］。通過(guò)本文的臨床分析，更昔洛韋對(duì)嬰兒CMV肺炎的治療效果佳［17］，安全系數(shù)高，藥物不良反應(yīng)極少，可推薦作為治療嬰兒CMV肺炎的首選藥物。本研究中40例CMV肺炎在一般對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，均給予注射用更昔洛韋抗病毒治療，發(fā)現(xiàn)更昔洛韋可以迅速降低血漿中CMV-IgM和CMV-DNA，并使血常規(guī)及肝功能等異常指標(biāo)改善明顯，在治療5～7 d后體溫基本正常，咳嗽、喘息明顯好轉(zhuǎn)，2周肺部體征明顯改善。40例CMV肺炎中，有25例患兒治療顯效，占比為62.5%，12例有效，占比為30.0%，總有效率為92.5%，3例無(wú)效，占比為7.5%；且40例患兒治療期間僅出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，1例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，1例出現(xiàn)血小板減少，給予對(duì)癥處理后全部很快恢復(fù)正常，從而進(jìn)一步證實(shí)更昔洛韋治療CMV肺炎的良好臨床療效，無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全系數(shù)高，值得臨床推廣使用，但是在治療期間仍需要定期復(fù)查血常規(guī)和肝功能等。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。