藥物性鼻炎階梯治療的臨床分析

曾憲平，郭雪雪，李芊穎，曹宸，張洪濤，陳曉明，陳合新

(1.佛山市第一人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 佛山 528000； 2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 耳鼻咽喉科醫(yī)院，廣東 廣州 510080; 3.廣州市白云區(qū)中醫(yī)醫(yī)院, 耳鼻咽喉科，廣東 廣州 510080; 4.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院, 耳鼻咽喉科， 廣東 廣州 511447)

藥物性鼻炎又稱反跳性鼻炎、化學(xué)性鼻炎，是繼發(fā)于鼻黏膜長(zhǎng)期應(yīng)用減充血?jiǎng)┧碌姆刺员浅溲C合征。發(fā)病率占耳鼻咽喉科或變態(tài)反應(yīng)科門診患者的 1%～9%[1]。鼻用減充血?jiǎng)┩ǔＳ糜诰徑馍虾粑啦《靖腥緦?dǎo)致的鼻塞癥狀。另外，口服β-腎上腺素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、抗精神病藥物、避孕藥及降壓藥等也會(huì)引起相應(yīng)的鼻塞癥狀，臨床上也稱之為藥物性鼻炎[2]。本研究回顧性分析2016年4月—2018年12月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科收治的78例藥物性鼻炎患者，采用鼻用激素、高滲海水替代結(jié)合手術(shù)的“階梯治療”方法治療藥物性鼻炎的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

78例藥物性鼻炎患者，根據(jù)致病原因分為減充血?jiǎng)┙M66例，男38例，女 28例；年齡 18～47歲，平均年齡(33.4±6.7)歲；使用鼻腔減充血?jiǎng)┧幬?個(gè)月至12年，中位用藥時(shí)間6個(gè)月?？诜幗M12例，男7例，女5例；年齡23～57歲，平均年齡(40.6±10.3)歲；用藥時(shí)間4個(gè)月至6年，中位用藥時(shí)間9個(gè)月，為長(zhǎng)期服用降血壓藥物和避孕藥物患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性鼻竇炎、 重度鼻中隔偏曲、鼻腔惡性腫瘤以及妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

所有患者均采用“階梯治療”方法。第一階段：即鼻用激素(輔舒良)+抗過(guò)敏藥物治療2周，對(duì)不能脫離減充血?jiǎng)┧幬镆蕾嚨幕颊哌M(jìn)入下一個(gè)階段；第二階段：高滲海水(希諾寧，Gerolymatos International S.A.)+鼻用激素+抗過(guò)敏藥物治療1個(gè)月，仍不能脫離減充血?jiǎng)┧幬镆蕾嚨幕颊咴龠M(jìn)行下一個(gè)階段治療；第三階段：采用下鼻甲外移結(jié)合鼻中隔偏曲矯正(對(duì)鼻中隔偏曲患者)，術(shù)后采用膨脹海綿填塞1周，期間在填塞物上定時(shí)滴泰利必妥滴眼液防止感染。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

口服藥物組患者在經(jīng)過(guò)第一、二階段的藥物治療后，該組患者治愈率達(dá)100%(12/12);減充血?jiǎng)┙M患者在經(jīng)過(guò)3個(gè)階段治療后，脫離藥物依賴患者分別為1.5%(1/66)、18.5%(12/65)和94.3%(50/53)(表1)。兩組患者治療后第一、二、三階段的VAS評(píng)分、鼻阻力及鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評(píng)分均較治療前改善，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),見表2～4。其中減充血?jiǎng)┙M治療后第一、二、三階段的VAS評(píng)分與治療前比較t值分別為9.383、11.925、13.161；鼻阻力治療前后比較的t值分別為5.884、10.517、14.027；鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評(píng)分治療前后比較的t值分別為8.539、11.794、15.229。而在口服藥物組，VAS評(píng)分治療后第一、二階段的t值分別為12.119、14.715；鼻阻力治療前后比較的t值分別為11.771、13.395；鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評(píng)分治療前后比較的t值分別為9.904、12.521。

表1 兩組患者不同階段治療效果 (例)

表2 兩組患者不同治療階段鼻塞VAS評(píng)分 (分，

表3 兩組患者不同治療階段鼻阻力

表4 兩組患者不同治療階段鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評(píng)分 (分，

3 討論

3.1 藥物性鼻炎的發(fā)生及臨床特征

自1887年麻黃堿被分離出以來(lái)，被臨床上廣泛應(yīng)用于緩解變應(yīng)性鼻炎、非變應(yīng)性鼻炎、急性或慢性鼻竇炎、鼻息肉、妊娠繼發(fā)性鼻炎、鼻中隔偏曲或病毒性上呼吸道感染引起的鼻塞癥狀[3]。其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①有長(zhǎng)期應(yīng)用鼻用血管收縮劑或口服血管收縮藥物的病史，連續(xù)應(yīng)用10 d以上；②患者自覺使用滴鼻劑的效果越來(lái)越差，所需藥量、滴藥次數(shù)都不斷增多，出現(xiàn)多用減效現(xiàn)象；③患者自覺癥狀為雙側(cè)持續(xù)性鼻塞，可有鼻內(nèi)干燥不適和燒灼感；④鼻黏膜可有充血到蒼白水腫等不同變化，典型藥物性鼻炎患者鼻黏膜呈紫紅色；⑤下鼻甲腫脹，呈暗紅色，觸之柔軟，對(duì)血管收縮劑棉片反應(yīng)不敏感，鼻道中有黏液性或黏液膿性分泌物[4-5]。該病的臨床特征為鼻塞，無(wú)鼻漏，鼻黏膜外觀無(wú)明顯的特征性改變,患者可合并出現(xiàn)打鼾、失眠、口干和喉痛等癥狀。鼻減充血藥引起的鼻黏膜病理改變導(dǎo)致鼻黏膜微粒過(guò)濾、溫濕度調(diào)節(jié)等功能異常。藥物性鼻炎患者可同時(shí)合并慢性鼻竇炎、中耳炎、鼻息肉或萎縮性鼻炎等。

3.2 藥物性鼻炎發(fā)生機(jī)制

鼻黏膜由阻力血管和積容血管組成。小動(dòng)脈和動(dòng)靜脈吻合組成的阻力血管流入由靜脈竇組成的容積血管。減充血?jiǎng)┩ㄟ^(guò)刺激支配靜脈竇的交感神經(jīng)纖維釋放去甲腎上腺素,導(dǎo)致血管收縮減少血流量，同時(shí)增加容積血管的竇性排空來(lái)減少鼻塞[4]。減充血?jiǎng)┛赡芡ㄟ^(guò)負(fù)反饋機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)源性交感去甲腎上腺素含量下降，在長(zhǎng)期使用并停藥后，由于去甲腎上腺素釋放被抑制，交感神經(jīng)可能無(wú)法維持血管收縮從而出現(xiàn)反彈性鼻塞[1]。有研究用麻黃堿與磺胺噻唑鈉和萘甲唑啉進(jìn)行兔子實(shí)驗(yàn)，觀察鼻黏膜的組織學(xué)變化。在每天4次藥物滴鼻后，第5天可觀察到鼻腔黏膜上皮細(xì)胞出現(xiàn)纖毛脫落，第1周鼻黏膜上皮細(xì)胞出現(xiàn)胞體損傷，第2周出現(xiàn)黏膜層水腫，第3周出現(xiàn)黏膜下層水腫，繼之纖維化及增厚，第4周細(xì)胞進(jìn)一步受損、水腫加重并伴有黏液產(chǎn)生，第5周所有細(xì)胞層次消失，第8周上皮細(xì)胞由纖毛柱狀變?yōu)闊o(wú)纖毛的復(fù)層鱗狀細(xì)胞。血管最初擴(kuò)張，但后來(lái)逐漸變得硬化、狹窄[4]。由此可見，長(zhǎng)期使用減充血?jiǎng)┛墒贡乔火つさ恼＝馄式Y(jié)構(gòu)發(fā)生改變、血管硬化、難于糾正。本研究中減充血?jiǎng)┙M患者治療前VAS評(píng)分、鼻阻力、鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評(píng)分均較口服藥物組高，推測(cè)也與此有關(guān)。本研究中口服藥物組有11例為長(zhǎng)期口服降壓藥，1例為長(zhǎng)期口服避孕藥。降壓藥為腎上腺素能拮抗劑，具有抗交感作用，可降低交感神經(jīng)張力，從而使副交感神經(jīng)興奮占優(yōu)勢(shì)，使鼻腔黏膜下的血管竇，尤其是下鼻甲海綿狀血管竇擴(kuò)展，滲出增多，同時(shí)使黏液腺分泌增多導(dǎo)致鼻塞[6-7]。但黏膜上皮結(jié)構(gòu)完好，停用口服藥物后鼻塞癥狀多可經(jīng)過(guò)第一、二階段控制，治療效果較減充血?jiǎng)┙M更佳。

藥物性鼻炎可進(jìn)一步分為3種亞型：①局部炎癥型：繼發(fā)于藥物攝入后發(fā)生的炎性反應(yīng)。主要機(jī)制為藥物抑制環(huán)氧合酶-1，使花生四烯酸的代謝轉(zhuǎn)向脂氧合酶途徑，導(dǎo)致有效前列腺素2合成減少，產(chǎn)生的白三烯增加，從而誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)；②神經(jīng)源性型：α和β腎上腺素能拮抗劑如可樂(lè)定、胍乙啶和甲基多巴可通過(guò)神經(jīng)源性機(jī)制誘發(fā)藥物性鼻炎。這些藥物具有抗交感作用，可降低交感神經(jīng)張力，可能導(dǎo)致充血和鼻漏的癥狀；③特發(fā)(未知原因)型：所使用的藥物完全沒有引起鼻炎的潛在機(jī)制[8-9]。

3.3 藥物性鼻炎階梯治療

停止鼻減充血藥應(yīng)用是藥物性鼻炎治療的基本共識(shí)，對(duì)停藥后導(dǎo)致 “回彈”癥狀，采用抗組胺藥物聯(lián)合鼻用激素治療效果良好。由于減充血?jiǎng)┖涂诜幬镆鸬乃幬镄员茄灼渲虏C(jī)制不盡相同，在臨床中發(fā)現(xiàn)兩者用藥物治療的效果存在較大的差異。本研究證實(shí)口服藥物所致的藥物性鼻炎采用鼻用激素結(jié)合抗組胺藥物(第一階段)治療，有2/3患者可以達(dá)到癥狀完全消失。經(jīng)過(guò)加用高滲海水(第二階段)治療，所有患者全部治愈。而減充血?jiǎng)┧碌乃幬镄员茄捉?jīng)過(guò)第一階段治療后完全脫離藥物依賴1.5%(1/66);第二階段達(dá)到18.5%(12/65);首先，高滲海水(2.3%)依靠其高滲透壓的作用減輕黏膜水腫，達(dá)到緩解鼻腔通氣的功能[10]，且不產(chǎn)生藥物依賴性，在治療藥物性鼻炎中起到非常好的效果。其次，高滲海水能更有效地對(duì)上呼吸道分泌物進(jìn)行沖刷清除，提高纖毛上皮細(xì)胞的清除率。有學(xué)者將相同劑量的高滲海水和等滲海水用于治療上呼吸道炎癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高滲海水對(duì)分泌物的清除作用更勝一籌[11]。

第三個(gè)階段通過(guò)下鼻甲骨外移和下鼻甲骨黏膜下部分切除手術(shù)后，脫離減充血?jiǎng)┧幬镆蕾嚨幕颊哌_(dá)到94.3%(50/53)，通過(guò)手術(shù)外移或切除部分下鼻甲骨質(zhì)從而使鼻腔通氣通道增寬，緩解鼻塞癥狀。手術(shù)另一個(gè)目的是通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間鼻腔填塞強(qiáng)行解除對(duì)減充血?jiǎng)┑囊蕾?。術(shù)后采用膨脹海綿填塞1周，期間在填塞物上定時(shí)滴泰利必妥滴眼液防止感染，同時(shí)全身靜脈用抗生素1周。本研究中有38例患者行下鼻甲骨黏膜下部分切除術(shù)，12例患者單純行下鼻甲骨折外移，合并鼻中隔偏曲者一并行鼻中隔矯正術(shù)。其中9例患者下鼻甲前端淤黑，但拔除膨脹海綿后逐漸恢復(fù)血運(yùn)，14例患者術(shù)后發(fā)熱，炎癥指標(biāo)高，考慮術(shù)后感染，及時(shí)拔除填塞物及升級(jí)抗生素后感染控制。也有報(bào)道稱，在停止使用鼻減充血?jiǎng)┖螅霈F(xiàn)了心理依賴和一種包括頭痛、躁動(dòng)和焦慮的戒斷綜合征[4]。本研究中未見有戒斷癥狀。

本研究通過(guò)對(duì)藥物性鼻炎3個(gè)階段循序漸進(jìn)階梯治療，口服藥物組患者經(jīng)過(guò)第一、二階段后，所有患者癥狀得到了完全緩解。而減充血?jiǎng)┙M患者只有通過(guò)第三階段治療后，約94.3%的患者可以完全脫離藥物的依賴，取得了極佳的臨床效果。但對(duì)于藥物性鼻炎要注意是否合并有其他原發(fā)的鼻腔疾患所引起的癥狀。