動脈期血供對評估腫塊型肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后患者預(yù)后的價值

張坤，朱錦德，李炳榮，呂昕亮，涂朝勇，姜川，林巧妹，王世，李卓鍇，周擎云，邵初曉

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌的原發(fā)肝臟惡性腫瘤[1]，大體形態(tài)可分為管內(nèi)生長型、管周浸潤型及腫塊型，其中腫塊型最為常見。美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）的TNM分期第8版認(rèn)為腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯（包括大血管及微血管）、肝周結(jié)構(gòu)侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響ICC分期預(yù)后的關(guān)鍵因素，同時認(rèn)為肝實質(zhì)纖維化或肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎和癌抗原19-9（CA19-9）升高是預(yù)后不良的風(fēng)險因素[2]。近期研究表明，腫塊型ICC腫瘤動脈期強(qiáng)化模式與預(yù)后密切相關(guān)[3]。本研究擬探討動脈期血供對評估腫塊型ICC術(shù)后患者預(yù)后的價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料與方法 收集2004年6月至2019年6月浙江省麗水市中心醫(yī)院及麗水市人民醫(yī)院收治的行手術(shù)治療的腫塊型ICC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)病理證實為腫塊型ICC；（2）行肝切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理類型為合并肝細(xì)胞癌或肉瘤的混合型ICC者；（2）病理為管周浸潤或管內(nèi)型生長型的ICC者；（3）合并其他惡性腫瘤者；（4）缺乏術(shù)前甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）及CA19-9等指標(biāo)參數(shù)值者；（5）缺乏術(shù)前肝臟MRI或者CT增強(qiáng)影像檢查資料者；（6）無復(fù)查資料/失隨訪者；（7）手術(shù)病理切緣陽性者；（8）非腫瘤性死亡者（如由于手術(shù)失敗或圍手術(shù)期間并發(fā)癥、離院期間其他意外導(dǎo)致患者死亡）。共82例患者符合條件入組，本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 觀察指標(biāo) 腫瘤動脈期血供情況由影像科副主任以上醫(yī)師判定，標(biāo)準(zhǔn)為將50%以上層面動脈期病灶內(nèi)發(fā)生強(qiáng)化高于肝臟，且強(qiáng)化區(qū)范圍＞50%病灶的患者判定為動脈期富血供，反之為動脈期乏血供。由影像?？漆t(yī)生評估病灶動脈期強(qiáng)化表現(xiàn)后，分別歸入動脈期富血供組（27例）和動脈期乏血供組（55例）。

腫瘤分化程度分類：含有低分化成分即歸入到低分化組。除了腫瘤動脈期血供和腫瘤分化程度外，還要觀察記錄數(shù)據(jù)指標(biāo)包括性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否血管侵犯、是否規(guī)則性肝切除、腫瘤位置、CA19-9、CEA、AFP水平及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）等。

1.3 隨訪 對82例患者進(jìn)行門診或電話隨訪，每3～6個月隨訪1次，隨訪時間為5年。所有入選患者均隨訪至少6個月，截至到2019年12月，對生存超過5年病例會在截至前再次進(jìn)行生存狀態(tài)和生存時間確認(rèn)，生存時間為手術(shù)后至死亡或失訪時間。

1.4 統(tǒng)計方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗。生存率分析采用Kaplan-Meier分析和對數(shù)秩檢驗，用COX回歸風(fēng)險模型分析變量與死亡風(fēng)險之間的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 82例患者中位隨訪時間43個月。與動脈期乏血供組比較，動脈期富血供組腫瘤直徑更小，CA19-9升高比例更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 生存情況及影響因素 82例患者1、3和5年生存率分別為71%、52%和31%，中位生存時間38個月。動脈期富血供組生存期顯著好于動脈期乏血供組（2=15.28，P＜0.01），見圖1。腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、動脈期血供及CA19-9水平均是腫塊型ICC根治患者預(yù)后的重要影響因素（均P＜0.05），見表2。由于兩組AFP和CEA升高患者例數(shù)均很少，未納入分析因素中。

圖1 動脈期富血供組及動脈期乏血供組生存曲線

表2 影響腫塊型ICC根治患者預(yù)后生存率因素分析 例

2.3 獨(dú)立危險因素分析 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和動脈期乏血供是影響腫塊型ICC根治患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素（均P＜0.05）。見表3。

表3 影響腫塊型ICC根治患者預(yù)后生存多因素分析結(jié)果

3 討論

ICC是一種惡性程度很高的肝臟原發(fā)惡性腫瘤，即使手術(shù)切除，5年生存率也僅為25%～40%，預(yù)后遠(yuǎn)較肝細(xì)胞癌差[4]。本研究患者男女比例約2∶1，平均年齡58歲，總體l、3和5年生存率分別為71%、52%和31%，與相關(guān)文獻(xiàn)報道一致。

本研究結(jié)果顯示，與動脈期乏血供組比較，動脈期富血供組腫瘤直徑更小，CA19-9升高比例更低（均P＜0.05）。研究認(rèn)為[4]，腫瘤＞5 cm是影響ICC患者手術(shù)后總生存率的獨(dú)立危險因素。Mavros等[5]進(jìn)行Meta分析后認(rèn)為，腫瘤大小與患者預(yù)后呈高度正相關(guān)。在AJCC第8版中將腫瘤大小進(jìn)行了T1a和T1b的區(qū)分，同時編者應(yīng)用國際癌癥中心ICC患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗證，發(fā)現(xiàn)符合AJCC第8版ICC分期中Tla、Tlb及T2期患者總生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）[2]。另外CA19-9水平升高也是影響預(yù)后的危險因素之一[6]。國內(nèi)大樣本研究更認(rèn)為CA19-9是ICC影響患者生存的獨(dú)立危險因素[4]。本研究也認(rèn)為CA19-9＞200 U/ml是腫塊型ICC根治術(shù)患者總生存期的重要影響因素。

本研究結(jié)果顯示，動脈期富血供腫塊型ICC患者有更高慢性乙型病毒性肝炎患病率和更低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），可能是數(shù)據(jù)樣本不夠多有關(guān)系。因此HBsAg陽性可能給部分腫塊型ICC患者預(yù)后帶來影響是正面的。本研究中淋巴結(jié)陽性患者5年生存率僅為8%，是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，符合目前眾多文獻(xiàn)研究結(jié)果[4-8]。但是常規(guī)淋巴結(jié)清掃對于ICC患者預(yù)后影響仍有爭議[9-10]，筆者認(rèn)為還是要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，無論是否對預(yù)后有影響，至少可根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況判斷預(yù)后和指導(dǎo)后續(xù)治療，這與Bagante等[11]意見一致。

本研究結(jié)果認(rèn)為，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、動脈期血供和CA19-9是腫塊型ICC術(shù)后患者預(yù)后的重要影響因素（均P＜0.05）。雖然多因素分析提示血管侵犯不是獨(dú)立危險因素（P=0.087），和部分文獻(xiàn)報道有不一致[4,8]?？赡茉蚴菙?shù)據(jù)樣本偏少，回顧性研究存在一定選擇偏倚有關(guān)。多因素分析顯示動脈期血供和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是獨(dú)立危險因素，與Min等[3]研究結(jié)果一致。

綜上所述，動脈期血供是腫塊型ICC根治手術(shù)患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，作為一項術(shù)前影像學(xué)指標(biāo)，對評估腫塊型ICC患者預(yù)后有重要參考價值。