基于方劑數(shù)據(jù)和網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析的芍藥-甘草藥對應(yīng)用規(guī)律探究△

馮利梅，陳艷琰*，樂世俊，趙琦，黃露，高歡，畢詩杰，栗端威，尚爾鑫，唐于平，*，段金廒

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué) 陜西省中醫(yī)藥管理局中藥配伍重點(diǎn)研究室，陜西 西安 712046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇省方劑高技術(shù)研究重點(diǎn)實驗室，江蘇 南京 210023

藥對是中醫(yī)臨床遣藥組方常用的配伍形式，是許多方劑隱含的規(guī)律性特征與辨證施治內(nèi)涵的體現(xiàn)[1]。研究藥對的配伍特點(diǎn)及臨床應(yīng)用規(guī)律對于解析組方結(jié)構(gòu)、提高臨床療效具有重要的意義。芍藥-甘草為歷代傳承的經(jīng)典藥對，最早記載于《傷寒論》中的芍藥甘草湯，具有柔肝舒筋、緩急止痛之功效，后世醫(yī)家極為推崇[2-3]。這一經(jīng)典配伍在許多醫(yī)籍中常有應(yīng)用，如逍遙丸、小建中湯、桂枝湯等。國家中醫(yī)藥管理局2018年發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》中收載了含芍藥-甘草的名方如芍藥甘草湯、當(dāng)歸四逆湯、桂枝芍藥知母湯、當(dāng)歸建中湯、小續(xù)命湯等共18首，占總數(shù)的近20%。

芍藥-甘草藥對在方劑中占據(jù)重要的地位，對其應(yīng)用規(guī)律的分析歸納有利于其在臨床上的合理應(yīng)用。數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中抽取挖掘出未知的、有價值的模式或規(guī)律的復(fù)雜過程[4]。網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析是通過對網(wǎng)絡(luò)的密度、網(wǎng)絡(luò)中心性、凝聚子群的分析來描述網(wǎng)絡(luò)的整體特征和節(jié)點(diǎn)特征[5]。本文采用網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析的方法對《中醫(yī)方劑大辭典》數(shù)據(jù)庫中所有同時含有芍藥和甘草的方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析，探究芍藥-甘草藥對在方劑中的用藥量、配伍比例、配伍藥味、制法用法與其不同功效及疾病科屬之間的關(guān)系，為中醫(yī)臨床遣方用藥及相關(guān)中藥研發(fā)提供參考。

1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于《中醫(yī)方劑大辭典》數(shù)據(jù)庫(https：//973-incom.njucm.edu.cn/tcmapp/webapps/tcmdict/dictquery.html)，該數(shù)據(jù)庫含古今方劑9萬余首，方劑信息包含名稱、編號、來源、組成、用法、主治、功效、加減、備注、方論、別名、宜忌、案例及現(xiàn)代實驗研究等方面內(nèi)容。

2 數(shù)據(jù)篩選與處理

2.1 數(shù)據(jù)篩選

通過檢索《中醫(yī)方劑大辭典》數(shù)據(jù)庫，篩選組成中同時含有芍藥(或白芍、赤芍)、甘草2味藥的方劑(檢索式為“Contents like ′%芍藥or白芍or赤芍and甘草%′”)，共得到相關(guān)方劑7484首。逐條統(tǒng)計芍藥和甘草在各方劑中的用藥量、配伍藥、配伍比例、制法用法、功效及所治疾病科屬，并進(jìn)行分析。

2.2 方劑功效統(tǒng)計

運(yùn)用關(guān)鍵詞映射法統(tǒng)計方劑功效，根據(jù)《中藥學(xué)》中的標(biāo)準(zhǔn)對疾病功效進(jìn)行歸類[6]，如主治中含有癰疽、腦疽、瘰疬、毒、療瘡、乳蛾、癭、痘疹、瘡皰、熱癤、瘟疫、便毒、喉毒、痘(癰)瘡、陰瘡、丹毒、痱毒等詞時歸納為“解毒”；含有疼痛、痛、堅痛、腫痛、煩疼、痠痛(疼)、刺痛、熱痛、腹痛(疼)等詞時歸納為“止痛”；含有陰(陽)虛、氣血俱虧(虛)、虛勞、內(nèi)虛不足、體虛羸弱、血虛、久痢等詞時歸納為“補(bǔ)虛”；含有癇、中風(fēng)、驚風(fēng)、瘛疭、五風(fēng)內(nèi)障等詞時歸納為“祛風(fēng)”；含有兩目暴熱、迎風(fēng)流淚、目生翳障、羞明、風(fēng)弦爛眼、翳障、風(fēng)火眼疾、眼下赤膜、澀翳內(nèi)障、水疳眼、目赤腫痛等詞時歸納為“明目”；含有腫痛、鼓脹、壅腫、頭面浮腫、腫硬、懸癰等詞時歸納為“消腫”；含有結(jié)腫、瘰疬、石瘕等詞時歸納為“散結(jié)”；含有月候不調(diào)、月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉、月水不通等詞時歸納為“調(diào)經(jīng)”；含有胎動不安、胎氣不寧、胎燥等詞時歸納為“安胎”；含有煩熱、煩躁等詞時歸納為“除煩”；僅含有瘧、寒疝、口淡、酒疸、昏沉、解顱、陰蝕等不具體詞匯時歸為其他功效。本文僅統(tǒng)計出現(xiàn)頻次排名前6位的功效。

2.3 科屬統(tǒng)計

同法統(tǒng)計芍藥-甘草藥對常治疾病所屬科室，如傷寒、熱、火、虛勞、痢疾、霍亂、脾胃虛弱、骨蒸、羸瘦、勞損、補(bǔ)、養(yǎng)、瘧、楊梅、瘟疫、疰等歸為內(nèi)科；痘、瘡、疹、癰疽、癤、疥、疔、癬、發(fā)背、潰爛、癭瘤、瘰疬、腿腳、手足、肢節(jié)、跌打損傷、燙傷等歸為外科；小(嬰、孩)兒、百日兒、幼兒、童子、疳積等詞時歸為兒科；婦人、女子(人)、妊娠、產(chǎn)后、經(jīng)(月)水、血崩(漏)、胎、乳、室女、子宮、產(chǎn)婦、子氣、難產(chǎn)、孕婦、帶下等詞時歸為婦科；目、眼、睛、翳、瞳、瞼、耳、鼻、口、唇、齒、舌、咽、白喉等詞時歸為五官科。

2.4 用藥量、占比及配伍比例篩選

計算芍藥和甘草在方劑中的用藥量及占比情況，進(jìn)一步篩選出以芍藥和甘草為主要成分的方劑進(jìn)行統(tǒng)計。首先，將古籍中的質(zhì)量單位按照現(xiàn)代的質(zhì)量單位進(jìn)行換算，宋以前用漢制，宋代和宋以后用宋制[7](漢制：一斤=十六兩=250 g；一兩=四分=15.625 g；一分=六銖=3.906 25 g；一銖=十黍=0.651 04 g[8]；宋制：一斤=十六兩=500 g；一兩=十錢=31.25 g；一錢=十分=3.125 g；一分=十厘=0.312 5 g；一厘=十毫=0.031 25 g[9])；若計量單位為個、只、條、枚、片、顆、粒、把、握、塊、根等無確切數(shù)據(jù)或用藥量缺失則不納入統(tǒng)計，將每首方劑中各味藥的用量進(jìn)行統(tǒng)一換算后，計算芍藥和甘草的用量在處方中所有組方總用量中的占比。配伍比例為芍藥和甘草用藥量比值，含有“等分”的方劑配伍比例為1∶1，不含明確質(zhì)量及比例性詞語的方劑不納入統(tǒng)計。

2.5 歷代論著分析

本文所統(tǒng)計的芍藥-甘草藥對共囊括方書584本，涵蓋了絕大部分歷史時期的方書。從漢代到近現(xiàn)代經(jīng)典典籍中含芍藥-甘草藥對的方劑數(shù)量及代表性方劑見表1。其中《太平圣惠方》收載的含芍藥-甘草方劑最多(736首)，《圣濟(jì)總錄》次之(532首)。這2部醫(yī)書均為宋代所著，其中《太平圣惠方》含芍藥-甘草藥對方劑治療內(nèi)科、外科和婦科疾病均有記載?！妒?jì)總錄》中記載芍藥-甘草藥對多用于治療內(nèi)科虛勞和外科皰瘡?！肚Ы鹨健分杏?80首方劑使用了芍藥-甘草藥對。

表1 各歷史時期典籍中含芍藥-甘草藥對的方劑數(shù)量及代表性方劑

2.6 網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析

Cytoscape是一個通用的開源軟件環(huán)境，能夠繪制與網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、層級有關(guān)系的內(nèi)容，并對網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行分析和可視化[10]。SPSS Modeler是集數(shù)據(jù)挖掘、預(yù)測分析和決策支持任務(wù)為一體的軟件，支持與多種數(shù)據(jù)庫之間的數(shù)據(jù)和模型的交換，可以使用戶方便快捷地使用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘數(shù)據(jù)中潛在的關(guān)系[11-12]。采用Cytoscape 3.7.0對方劑中芍藥甘草-常用配伍藥物-經(jīng)典方劑-功效-其他配伍藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)，用雷達(dá)圖繪制方劑中芍藥-甘草的用藥量、配伍比例、制法用法與方劑科屬、功效間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，用SPSS Modeler 18.0對方劑中芍藥-甘草科屬與功效間的關(guān)系進(jìn)行挖掘與分析，從而尋找芍藥-甘草用藥模式。

3 芍藥-甘草藥對應(yīng)用規(guī)律分析

3.1 芍藥-甘草藥對組方基本規(guī)律

3.1.1總藥味數(shù) 含芍藥-甘草藥對方劑的總藥味數(shù)見圖1。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，以芍藥-甘草為主要成分的方劑中，方藥組成包含的中藥數(shù)為2～113味，其中4～18味較為常見，其頻數(shù)均超過100次，占所有方劑的90.0%，其中藥味數(shù)為7～12的頻數(shù)均超過500次，占所有方劑的57.8%；藥味數(shù)為2～6的方劑占10.2%；藥味數(shù)為13～18的方劑占22.6%；藥味數(shù)>18的方劑占比最小，為9.0%。從歷史時期角度分析，漢代平均使用藥味數(shù)為8味，唐代為13味，宋代為12味，金代為11味，元代為11味，明代為12味，清代為12味?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》中記載：“君一臣二，制之小也；君一臣三佐五，制之中也；君一臣三佐九，制之大也”[13]，提出了制方的大、中、小，3味藥屬于制小，9味藥屬于制中，13味藥屬于制大。

圖1 含芍藥-甘草藥對方劑中的藥味數(shù)

3.1.2用藥量占比 對方劑中芍藥-甘草的用藥量占比情況進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果見表2。通過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，芍藥-甘草藥對用藥量在方劑中的占比以0.05～0.2為主，占所有統(tǒng)計方劑的61.29%；0.2～0.4次之，占所有方劑的32.12%。通過分析芍藥-甘草藥對用藥量占比為0.6～1.0的54首方劑，發(fā)現(xiàn)其藥味數(shù)為2～7味的方劑占比為71.70%，說明當(dāng)芍藥-甘草的用藥量在方劑中的占比越大時，其在方劑中扮演的角色越重要。統(tǒng)計結(jié)果表明，芍藥-甘草所在方劑的藥味數(shù)為2～7味時，該方劑主要治療內(nèi)科疾病，且芍藥和甘草作為君藥和臣藥發(fā)揮止痛、補(bǔ)虛和解毒的功效。

表2 方劑中芍藥-甘草藥對用藥量占比

3.1.3常用配伍藥物 通過統(tǒng)計方劑組成中與芍藥-甘草藥對配伍的核心藥物頻率較高(配伍頻數(shù)>1000次)的藥物發(fā)現(xiàn)，與芍藥-甘草配伍超過4000次的為當(dāng)歸；4000～2000次的依次為川芎、人參、茯苓、地黃、白術(shù)、桂枝；2000～1000次的依次為黃芩、姜、防風(fēng)、黃芪、柴胡、陳皮、桔梗。

3.1.4常用配伍藥物及經(jīng)典方劑的功效關(guān)聯(lián) 運(yùn)用Cytoscape 3.7.0軟件繪制芍藥甘草藥對-常用配伍藥物-經(jīng)典方劑-功效-其他配伍藥物的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，見圖2。芍藥苦酸陰柔，能養(yǎng)肝血、疏脾土、緩攣急。甘草味甘，性緩，使酸甘化陰、經(jīng)得陰復(fù)、筋脈疏利[14]，且甘草能調(diào)和大多數(shù)的藥物，如當(dāng)歸、人參、茯苓、白術(shù)等[15]。芍藥-甘草藥對加用當(dāng)歸可補(bǔ)血活血、通經(jīng)活絡(luò)，共奏養(yǎng)陰補(bǔ)血、化瘀止痛之功，如緩中湯中當(dāng)歸與芍藥-甘草配伍主治痃氣急痛、腹脹、胃脘痛。川芎又稱“血中氣藥”，常和當(dāng)歸一起配伍芍藥-甘草，發(fā)揮活血、行氣、止痛的功效，如內(nèi)補(bǔ)當(dāng)歸湯中川芎、當(dāng)歸與芍藥-甘草配伍，主治婦人十八般血?dú)馔?。人參和白術(shù)均為補(bǔ)氣藥，常和芍藥-甘草配伍使用，可補(bǔ)氣補(bǔ)血，主治各種虛勞，并解毒消腫。茯苓為利水消腫藥，人參固肌湯中記載其與芍藥-甘草配伍，主治痘瘡表散太過，傷其津液者。

圖2 芍藥-甘草藥對常用配伍藥物及經(jīng)典方劑的功效關(guān)聯(lián)

3.2 芍藥-甘草藥對用藥量與方劑科屬及功效的關(guān)系

3.2.1用藥量 對各方劑中芍藥、甘草的用量及頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計，芍藥用藥量及頻數(shù)為31.25 g(1114次)、15.53 g(799次)、3.13 g(708次)、0.94 g(315次)、62.50 g(279次)、9.38 g(266次)，其中31.25、15.63 g多出于宋、明時期的方劑；甘草用藥量及頻數(shù)為15.63 g(1043次)、31.25 g(873次)、3.13 g(569次)、1.57 g(535次)、0.94 g(419次)，其中15.63、31.25 g多出于宋、明、清時期的方劑；芍藥和甘草總用藥量及頻數(shù)為62.50 g(581次)、31.25 g(456次)、46.88 g(348次)、4.69 g(274次)，其中62.50、31.25 g多出于唐宋時期的方劑。

3.2.2芍藥-甘草藥對用藥量與方劑科屬的關(guān)系 芍藥-甘草藥對用藥量與科屬網(wǎng)絡(luò)(頻數(shù)>50次)見圖3A。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芍藥-甘草藥對用藥量為62.50 g的頻次最高，各科屬頻數(shù)為內(nèi)科(261次)、外科(183次)、婦科(140次)；用藥量為31.25 g時，各科屬頻數(shù)為內(nèi)科(190次)、外科(90次)、婦科(73次)；用藥量為46.88 g時，各科屬頻數(shù)為內(nèi)科(196次)、外科(117次)、婦科(95次)、兒科(54次)；用藥量為4.69 g時，各科屬頻數(shù)為內(nèi)科(123次)、外科(74次)、婦科(60次)。各用藥量情況下，涉及的主要科屬相同，都為內(nèi)科、外科和婦科，且內(nèi)科頻次均為最高，其他科屬順序有所差別，當(dāng)芍藥-甘草配伍治療內(nèi)科疾病時，其用藥量及方劑占比為62.50 g(33.90%)、31.25 g(25.45%)、46.88 g(24.68%)、4.69 g(15.97%)；當(dāng)芍藥-甘草配伍治療外科疾病時，其用藥量及方劑占比為62.50 g(39.44%)、31.25 g(25.21%)、46.88 g(19.40%)、4.69 g(15.95%)；當(dāng)芍藥-甘草配伍治療婦科疾病時，其用藥量及方劑占比為62.50 g(38.04%)、31.25 g(25.82%)、46.88 g(19.84%)、4.69 g(16.30%)；治療兒科疾病時，其用藥量及方劑占比為31.25 g(62.79%)、62.50 g(18.61%)、46.88 g(9.30%)、4.69 g(9.30%)；治療五官科疾病時，其用藥量及方劑占比為62.50 g(35.40%)、46.88 g(24.78%)、31.25 g(23.89%)、4.69 g(15.93%)。由此可見，無論治療何種科屬疾病，芍藥-甘草藥對常用量為62.50 g。

3.2.3芍藥-甘草藥對用藥量與功效的關(guān)系 芍藥-甘草藥對用藥量與功效網(wǎng)絡(luò)(頻數(shù)>50次)見圖3B。結(jié)果表明，芍藥-甘草藥對用藥量為62.50 g頻率最高，其功效頻數(shù)為止痛(195次)、祛風(fēng)(110次)、解毒(107次)、補(bǔ)虛(93次)、消腫(60次)；用藥量為31.25 g時，其功效頻數(shù)為止痛(155次)、祛風(fēng)(76次)、解毒(75次)、補(bǔ)虛(61次)；用藥量為46.88 g時，其功效頻數(shù)為止痛(123次)、補(bǔ)虛(76次)；用藥量為4.69 g時，其功效頻數(shù)為解毒(60次)、止痛(55次)。無論用藥量多少，止痛功效頻數(shù)都排在第一位，具體包括足后跟痛、妊娠腰腹皆痛、頭痛、心腹痛、瘡腫疼痛、經(jīng)病疼痛、五痛等，現(xiàn)代臨床中，芍藥-甘草藥對也廣泛用于胃脘痛、腰腿痛、足跟痛、小兒腹痛和神經(jīng)性疼痛，這與醫(yī)學(xué)古籍上記載的功效一致，表明止痛是該藥對的核心功效之一。當(dāng)芍藥-甘草配伍發(fā)揮止痛功效時，其用藥量及方劑占比依次為62.50 g(36.93%)、31.25 g(29.36%)、46.88 g(23.30%)、4.69 g(10.41%)；發(fā)揮祛風(fēng)功效時，其用藥量及方劑占比為62.50 g(44.53%)、46.88 g(30.77%)、31.25 g(18.62%)、4.69 g(6.08%)；發(fā)揮解毒功效時，其用藥量及方劑占比為62.50 g(37.94%)、31.25 g(26.60%)、4.69 g(21.28%)、46.88 g(14.18%)；發(fā)揮補(bǔ)虛功效時，其用藥量及方劑占比為62.50 g(34.06%)、46.88 g(27.84%)、31.25 g(22.34%)、4.69 g(15.76%)；發(fā)揮消腫功效時，其用藥量及方劑占比為62.50 g(44.12%)、4.69 g(24.26%)、31.25 g(20.59%)、46.88 g(11.03%)；發(fā)揮明目功效時，其用藥量及方劑占比為62.50 g(40.96%)、31.25 g(27.71%)、46.88 g(19.28%)、4.69 g(12.05%)。芍藥-甘草藥對在發(fā)揮止痛、祛風(fēng)、解毒、補(bǔ)虛、消腫和明目功效時，用藥量大多為62.50 g。

注：A.用藥量與方劑科屬的關(guān)系；B.用藥量與功效的關(guān)系。圖3 芍藥-甘草藥對用藥量與方劑科屬及功效的關(guān)系

3.3 芍藥-甘草配伍比例與方劑科屬及功效的關(guān)系

3.3.1芍藥-甘草配伍比例頻數(shù)分布 方劑中藥物劑量的配伍比例是方劑研究的重點(diǎn)內(nèi)容，藥對的配比應(yīng)用也有一定的規(guī)律。本文研究含芍藥-甘草藥對方劑7484首，發(fā)現(xiàn)芍藥、甘草共有139個配伍比例，對配伍比例頻數(shù)>100次的進(jìn)行統(tǒng)計，見圖4A。結(jié)果表明，芍藥-甘草配伍為1∶1出現(xiàn)頻數(shù)最高，其次為2∶1、3∶2、3∶1、10∶3等。為便于統(tǒng)計分析，將配伍比例分為>1(3188次)、1(2256次)、<1(644次)，即芍藥用藥量大于、等于、小于甘草用藥量，由配伍比例分布可知，方劑中芍藥用藥量多數(shù)大于或等于甘草用藥量。

注：A.芍藥-甘草各配伍比例頻數(shù)；B.芍藥-甘草配伍比例與方劑科屬的關(guān)系；C.芍藥-甘草配伍比例與功效的關(guān)系。圖4 芍藥-甘草配伍比例與方劑科屬及功效的關(guān)系

3.3.2芍藥-甘草配伍比例與方劑科屬的關(guān)系 芍藥-甘草配伍比例與科屬網(wǎng)絡(luò)圖(頻數(shù)>100次)見圖4B。結(jié)果表明，芍藥-甘草配伍比例>1頻數(shù)最高，其科屬頻次順序為內(nèi)科(1619次)、婦科(756次)、外科(628次)、五官科(224次)、兒科(155次)；配伍比例為1時，其科屬頻次為內(nèi)科(952次)、外科(682次)、婦科(432次)、兒科(226次)、五官科(151次)；配伍比例<1時，其科屬頻次為內(nèi)科(319次)、外科(183次)、婦科(117次)。芍藥-甘草配伍比例不同時，主要科屬相同，都為內(nèi)科、外科、婦科、兒科和五官科，且內(nèi)科頻數(shù)均為最高，其他科屬順序有所差別。當(dāng)芍藥-甘草配伍治療內(nèi)科疾病時，芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為55.89%，配伍比例為1的方劑占比為33.02%，配伍比例<1的方劑占比為11.09%；治療外科疾病時，配伍比例>1的方劑占比為41.76%，配伍比例為1的方劑占比為45.84%，配伍比例<1的方劑占比為12.40%；治療婦科疾病時，配伍比例>1的方劑占比為57.75%，配伍比例為1的方劑占比為33.08%，配伍比例<1的方劑占比為9.17%；治療兒科疾病時，配伍比例>1的方劑占比為36.85%，配伍比例為1的方劑占比為52.82%，配伍比例<1的方劑占比為10.33%；治療五官科疾病時，配伍比例>1的方劑占比為52.96%，配伍比例為1的方劑占比為35.93%，配伍比例<1的方劑占比為11.11%。無論芍藥-甘草配伍治療何種科屬疾病，芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比最高。

3.3.3芍藥-甘草配伍比例與功效的關(guān)系 芍藥-甘草配伍比例與功效網(wǎng)絡(luò)(頻數(shù)>100次)見圖4C。結(jié)果表明，芍藥-甘草配伍比例>1頻數(shù)最高，其功效頻次順序為止痛(808次)、補(bǔ)虛(607次)、解毒(453次)、祛風(fēng)(313次)、消腫(205次)、明目(166次)；配伍比例為1時，其功效頻次為止痛(646次)、解毒(513次)、祛風(fēng)(337次)、補(bǔ)虛(316次)、消腫(226次)、明目(138次)；配伍比例<1時，其功效頻次為止痛(190次)、補(bǔ)虛(124次)、祛風(fēng)(117次)、解毒(102次)。芍藥-甘草配伍比例不同時，主要功效相同，都為解毒、止痛、補(bǔ)虛、祛風(fēng)、明目、消腫，且止痛頻次均為最高，其他功效順序有所差別?！动彲兘?jīng)驗全書》中的黃連清涼飲子記載了芍藥與甘草1∶1配伍時主治瘡重如負(fù)石、熱如火、痛倍常、六脈沉數(shù)、按之有力等癥，達(dá)到止痛功效?，F(xiàn)代研究結(jié)果表明，與芍藥-甘草1∶2和2∶1配伍相比，芍藥-甘草1∶1配伍時，介導(dǎo)與止痛功效密切相關(guān)的瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1)通道蛋白下調(diào)的作用最顯著，即芍藥和甘草1∶1配伍時發(fā)揮止痛功效最優(yōu)[16]，與古籍相吻合。當(dāng)芍藥-甘草配伍發(fā)揮止痛功效時，芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為49.15%、等于1的為39.29%、<1的為11.56%；發(fā)揮解毒功效時，芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為42.42%、等于1的為48.03%、<1的為9.55%；發(fā)揮補(bǔ)虛功效時，芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為57.59%、等于1的為30.37%、<1的為12.04%；發(fā)揮消腫功效時，芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為43.55%、等于1的為47.57%、<1為8.88%；發(fā)揮明目功效時，芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為49.12%、等于1為40.88%，<1的為10%。無論發(fā)揮何種功效，芍藥-甘草配伍比例>1的方劑所占比例最高。

3.4 方劑制法用法與科屬及功效的關(guān)系

3.4.1方劑制法用法分析 千百年來，中醫(yī)傳統(tǒng)制劑在歷代醫(yī)家的醫(yī)療實踐中，以病為本、制為體、藥為用，積累了豐富的經(jīng)驗，是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫中的重要組成部分[17]。中醫(yī)傳統(tǒng)制劑的應(yīng)用散見于我國古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，從漢代到清代，東漢張仲景《傷寒論》《金匱要略》，晉代葛洪的《肘后備急方》，唐代孫思邈的《千金要方》《千金翼方》，北宋王懷隱、王祐的《太平圣惠方》，明代李時珍的《本草綱目》等醫(yī)書的出現(xiàn)，中醫(yī)制劑經(jīng)歷了由少到多，由簡單到復(fù)雜發(fā)展過程。中醫(yī)古代傳統(tǒng)制法用法按照類型來分，有生用內(nèi)服、水煎、酒煎、水酒共煎、醋煎、外用、膏煎等。

對含芍藥-甘草藥對的方劑制法用法進(jìn)行統(tǒng)計，見圖5A。結(jié)果表明，含芍藥-甘草藥對的方劑制法用法出現(xiàn)頻數(shù)較高的為水煎(5244次)、生用內(nèi)服(1242次)、酒煎(440次)、外用(201次)、水酒共煎(137次)、膏煎(33次)、醋煎(22次)。進(jìn)一步對方劑所在歷史時期進(jìn)行分析，從漢代到清代一直以水煎為主，近現(xiàn)代逐漸減少，這與水煎液外出攜帶時不方便飲用有關(guān)；宋代方劑最多，這與宋代政府重視醫(yī)藥發(fā)展，修訂方書，積極推廣醫(yī)藥的臨床應(yīng)用相一致。水煎是我國傳統(tǒng)中醫(yī)最常用的制法用法，歷來被認(rèn)為有起效迅速的優(yōu)點(diǎn)，宋人即有“大體欲達(dá)五臟、四肢者莫如湯”[18]，故宋代水煎頻次最高。部分方劑有2種制法用法，如唐代的八正散一方兼有生用內(nèi)服、酒煎2種用法；清代的荊防五積散兼有醋煎、水煎2種用法。

注：A.各歷史時期含芍藥-甘草方劑的制法用法分析；B.含芍藥-甘草方劑制法用法與方劑科屬關(guān)系；C.含芍藥-甘草方劑制法用法與功效關(guān)系。圖5 含芍藥-甘草方劑制法用法與方劑科屬及功效的關(guān)系

3.4.2方劑制法用法與科屬的關(guān)系 芍藥-甘草制法用法與科屬網(wǎng)絡(luò)(頻數(shù)>50次)見圖5B。結(jié)果表明，含芍藥-甘草藥對的方劑水煎頻數(shù)最高，其科屬頻數(shù)為內(nèi)科(2360次)、外科(1201次)、婦科(978次)、五官科(355次)、兒科(350次)；芍藥-甘草生用內(nèi)服時，其科屬頻數(shù)為內(nèi)科(496次)、婦科(298次)、外科(246次)、兒科(111次)、五官科(91次)；芍藥-甘草酒煎時，其科屬頻數(shù)為外科(153次)、婦科(146次)、內(nèi)科(122次)，五官科和兒科頻數(shù)<50次；芍藥-甘草外用時，除外科(114次)和內(nèi)科(57次)外頻數(shù)均小于50次；芍藥-甘草水酒共煎時，除外科(58次)外頻數(shù)均小于50次；膏煎和醋煎所有科屬的頻數(shù)均小于50次。芍藥-甘草制法用法不同時，主要科屬相同，都為內(nèi)科、外科、婦科、兒科和五官科，但其科屬順序有所差別。當(dāng)芍藥-甘草配伍治療內(nèi)科疾病時，其方劑占比為水煎(76.32%)、生用內(nèi)服(16.04%)、酒煎(3.96%)、外用(1.86%)、水酒共煎(1.05%)膏煎(0.56%)、醋煎(0.21%)；治療外科疾病時，其方劑占比為水煎(67.32%)、生用內(nèi)服(13.79%)、酒煎(8.58%)、外用(6.40%)、水酒共煎(3.25%)、膏煎(0.66%)；治療婦科疾病時，其方劑占比為水煎(65.42%)、生用內(nèi)服(19.93%)、酒煎(9.76%)、水酒共煎(2.94%)、醋煎(0.94%)、外用(0.74%)、膏煎(0.27%)；治療兒科疾病時，其方劑占比為水煎(74.47%)、生用內(nèi)服(23.61%)、外用(1.28%)、水酒共煎(0.43%)、酒煎(0.21%)；治療五官科疾病時，其方劑占比為水煎(74.27%)、生用內(nèi)服(19.04%)、酒煎(3.76%)、外用(2.72%)、水酒共煎(0.21%)。

3.4.3方劑制法用法與功效的關(guān)系 芍藥-甘草制法用法與功效網(wǎng)絡(luò)(頻數(shù)>50次)見圖5C。結(jié)果表明，含芍藥-甘草方劑水煎頻數(shù)最高，其功效頻數(shù)順序為止痛(1287次)、解毒(968次)、補(bǔ)虛(798次)、祛風(fēng)(522次)、消腫(360次)、明目(271次)；生用內(nèi)服時，其功效頻數(shù)為止痛(281次)、補(bǔ)虛(223次)、解毒(176次)、祛風(fēng)(170次)、明目(85次)、消腫(56次)；酒煎時，其功效頻數(shù)為止痛(124次)、祛風(fēng)(104次)、補(bǔ)虛(80次)、解毒(53次)，明目和消腫頻數(shù)均小于50次；外用時，其功效頻數(shù)為解毒(94次)、止痛(78次)、消腫(50次)，祛風(fēng)、補(bǔ)虛和明目頻數(shù)均小于50次；水酒共煎時，除止痛(54次)外頻數(shù)均小于50次；膏煎和醋煎所有功效的頻數(shù)均小于50次。芍藥-甘草制法用法不同時，主要功效相同，都為止痛、解毒、補(bǔ)虛、祛風(fēng)、明目、消腫，且止痛頻數(shù)最高，其他功效順序有所差別，止痛功效對應(yīng)方劑采用水煎法的頻數(shù)是其他制法用法的5～9倍，說明水煎更利于芍藥-甘草藥對的有效成分溶出，進(jìn)而發(fā)揮其止痛的功效。當(dāng)芍藥-甘草配伍發(fā)揮止痛功效時，其方劑占比為水煎(70.10%)、生用內(nèi)服(15.30%)、酒煎(6.75%)、外用(4.25%)、水酒共煎(2.94%)、醋煎(0.33%)、膏煎(0.33%)；發(fā)揮解毒功效時，其方劑占比為水煎(72.08%)、生用內(nèi)服(13.10%)、外用(7.00%)、酒煎(3.95%)、水酒共煎(2.98%)、膏煎(0.89%)；發(fā)揮補(bǔ)虛功效時，其方劑占比為水煎(69.82%)、生用內(nèi)服(19.51%)、酒煎(7.00%)、水酒共煎(1.22%)、外用(1.22%)、膏煎(0.88%)、醋煎(0.35%)；發(fā)揮祛風(fēng)功效時，其方劑占比為水煎(60.70%)、生用內(nèi)服(19.77%)、酒煎(12.09%)、外用(4.07%)、水酒共煎(2.67%)、膏煎(0.70%)；當(dāng)發(fā)揮消腫功效時，其方劑占比為水煎(69.63%)、生用內(nèi)服(10.83%)、外用(9.67%)、酒煎(5.03%)、水酒共煎(3.29%)、膏煎(1.55%)；發(fā)揮明目功效時，其方劑占比為水煎(70.76%)、生用內(nèi)服(22.19%)、酒煎(4.18%)、外用(2.35%)、水酒共煎(0.52%)。

3.5 科屬及功效的關(guān)系

方劑中藥物的科屬與臨床療效有直接的關(guān)系，會影響到整個方劑的功效作用。方劑中科屬與功效不同時，其療效也有差別。運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件，建立芍藥-甘草科屬與功效網(wǎng)絡(luò)(頻數(shù)>50次)，見圖6。圖中連線的顏色深淺代表兩者在方劑中同時出現(xiàn)的頻次，顏色越深代表次數(shù)越多、關(guān)聯(lián)度越高[9]。結(jié)果表明，含芍藥-甘草藥對的方劑用于內(nèi)科的頻數(shù)最高，其功效頻數(shù)為止痛(798次)、補(bǔ)虛(757次)、解毒(451次)、祛風(fēng)(377次)、消腫(133次)、明目(99次)；用于外科時，其功效頻數(shù)為解毒(866次)、止痛(559次)、祛風(fēng)(433次)、消腫(332次)、補(bǔ)虛(155次)；用于兒科時，其功效頻數(shù)為解毒(143次)、止痛(94次)、補(bǔ)虛(51次)；用于五官科時，其功效頻數(shù)為明目(295次)、止痛(154次)、解毒(103次)、消腫(93次)、祛風(fēng)(59次)。含芍藥-甘草藥對方劑用于不同科屬時，主要功效相同，都為止痛、解毒、補(bǔ)虛、祛風(fēng)、明目、消腫，且止痛頻數(shù)最高，但其他功效順序有所差別。古籍中記載的芍藥-甘草配伍主要治療痙攣性疼痛及腹痛?，F(xiàn)代研究表明，芍藥-甘草配伍主要治療骨與關(guān)節(jié)疼痛性疾病和神經(jīng)性疼痛，止痛的分子作用機(jī)制與下調(diào)轉(zhuǎn)化受體電位陰離子通道亞家族V成員1(TRPV1)通道蛋白的表達(dá)有關(guān)[19-20]。

注：連線的顏色深淺代表兩者在方劑中同時出現(xiàn)的頻數(shù)，顏色越深代表次數(shù)越多、關(guān)聯(lián)度越高。圖6 含芍藥-甘草藥對方劑的科屬與功效關(guān)系

4 討論與結(jié)論

中醫(yī)藥是一個偉大的寶庫，隨著數(shù)據(jù)庫技術(shù)的發(fā)展，中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫的建設(shè)已愈趨于豐富及多樣化，成為中醫(yī)藥學(xué)研究雄厚的信息基礎(chǔ)。但如何從大量的信息中發(fā)現(xiàn)潛在的規(guī)則及數(shù)據(jù)背后隱藏的知識，是提高信息利用率的關(guān)鍵。數(shù)據(jù)挖掘和頻率分析是發(fā)現(xiàn)海量數(shù)據(jù)之間屬性關(guān)系和潛在關(guān)聯(lián)的重要工具[15]。網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析利用網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖中各節(jié)點(diǎn)提供的信息和數(shù)據(jù)，對節(jié)點(diǎn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，實現(xiàn)大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下的有效預(yù)測。本文以《中醫(yī)方劑大辭典》中含芍藥-甘草藥對的7484首方劑為研究對象，采用數(shù)據(jù)挖掘網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析的手段，基于Cytoscape的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)功能及SPSS Modeler的數(shù)據(jù)流繪制關(guān)聯(lián)圖，分析了芍藥-甘草藥對的中醫(yī)應(yīng)用規(guī)律。每種中藥用量在各歷史時期存在差異，本文的劑量換算是將古籍中的質(zhì)量單位按照現(xiàn)代的質(zhì)量單位換算[7]。在劑量換算的時候，如《圣濟(jì)總錄》中二黃湯的用法為“上藥銼如麻豆。每用五錢匕，水二盞，煎取一盞，去滓，食后溫服，每日三次”，本文中將各藥材量之和乘以3得到了其日用劑量。但方劑較多，年代較久遠(yuǎn)，難免會出現(xiàn)一些記載模糊、無法納入統(tǒng)計范疇的情況。另外，內(nèi)服和外用是不同的給藥方式，所以其用量也不應(yīng)等同對待，后期深入研究時將會全面考慮，并將根據(jù)實際情況區(qū)別統(tǒng)計。

含芍藥-甘草藥對的7847首方劑在各歷史時期的方書中均有記載，由2～113味藥組成，最常用的為7～12味，多出于明清時期；清代徐大椿的《洄溪醫(yī)案·醫(yī)學(xué)源流論》從疾病論大方：“患大病以大藥制之，則病氣無余；患小病以小方處之，則正氣不傷”[21]。清代陳士鐸亦從病情輕重論大方，如《本草新編》：“君一臣三佐九，制之大也。凡病有重大，不可以小方治之者，必用大方以治之”[22]?！夺t(yī)家四要》記載：“大方之說有三：有藥力雄猛之大；有品味數(shù)多之大；有分兩數(shù)多之大。此治下焦，療大病之法”[23]，且常于治療內(nèi)科疾病。而本文挖掘得到芍藥-甘草藥對作為大方，也常用于治療神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、瘡瘍腫毒和婦人諸虛不足等復(fù)雜性重大疾病[24]。芍藥和甘草常用量均為3.13～31.25 g，且多出于宋明清時期；但芍藥最常用31.25 g(1114次)，甘草最常用15.63 g(1043次)；芍藥加甘草的常用量為31.25～62.50 g，多出于唐宋時期，且最常用藥量為62.50 g(581次)?！吨腥A人民共和國藥典》2020年版中記載白芍用量為6～15 g，赤芍為6～12 g，甘草為2～10 g，可見古代方劑用量普遍大于現(xiàn)代的用量。方劑中藥物的用量與其科屬、功效有密切的聯(lián)系，不同藥物在方中的用量有所區(qū)別，一些藥性甘平、作用溫和的藥物用量變化范圍較大。芍藥-甘草配伍比例以1∶1最多，占總數(shù)的37.06%，其次為2∶1和3∶1。朱廣偉等[25]實驗結(jié)果也顯示，芍藥-甘草的配伍比例為1∶1時，具有顯著的鎮(zhèn)痛效果，且優(yōu)于其他芍藥-甘草配伍比例。王君等[26]通過關(guān)節(jié)炎疼痛模型和坐骨神經(jīng)痛模型發(fā)現(xiàn)，芍藥-甘草1∶1配伍時，對以上2種疼痛模型均具有顯著的止痛作用，并且止痛起效時間和止痛效力均明顯優(yōu)于單味芍藥和甘草。含芍藥-甘草的方劑主要以水煎和生用內(nèi)服為主，水煎液在宋清時期比較盛行，現(xiàn)代人生活節(jié)奏加快，水煎液外出攜帶不太方便，逐漸被生用內(nèi)服的顆粒劑、片劑、膠囊等所代替。

方劑的科屬、功效與芍藥和甘草的科屬、功效密切相關(guān)。含芍藥-甘草藥對的方劑科屬以內(nèi)科、外科、婦科、兒科、五官科為主。芍藥大多治療外科、婦科疾病[27-28]，甘草多治療兒科、五官科疾病[29]，芍藥和甘草都與治療內(nèi)科疾病有關(guān)[29-30]；含芍藥-甘草藥對的方劑功效以止痛、解毒、補(bǔ)虛、祛風(fēng)、明目、消腫為主，芍藥多發(fā)揮補(bǔ)虛、明目、止痛之功[30-32]，甘草多發(fā)揮解毒、止痛之功[33-34]，而芍藥與甘草都具有祛風(fēng)、消腫之效[35-36]。含芍藥-甘草藥對的方劑，其制法用法、配伍比例不同時，方劑的科屬以內(nèi)科、外科、婦科為主，功效以止痛、解毒、補(bǔ)虛為主，但順序均有所不同。

現(xiàn)代臨床應(yīng)用芍藥時分為白芍和赤芍。白芍苦、酸，微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽的功效；赤芍苦，微寒，歸肝經(jīng)，具有清熱涼血、散瘀止痛的功效[37]。含芍藥-甘草藥對的7484首的方劑中，有3243首方劑使用白芍，占總方劑的43.34%，多出于宋代(653次)和明代(452次)，功效偏向養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、補(bǔ)虛止痛；2179首使用赤芍，占總方劑的29.12%，多出于宋代(894次)，功效偏向清熱除煩、解毒止痛、消腫；2009首使用芍藥，占總方劑的26.84%，多出于清代(1349次)和明代(920次)，53首使用赤芍和白芍，不足總方劑的0.1%，多出于清代和近現(xiàn)代。究其歷史沿革，發(fā)現(xiàn)芍藥雖作為中藥使用已有2000多年的歷史，但古代本草直至梁代《本草經(jīng)集注》才最早提及芍藥有赤白之分，但沒有詳細(xì)的區(qū)分；明代最早將芍藥分為白芍與赤芍2種，明確指出赤芍能瀉能散，白芍能補(bǔ)能收；清代《本草再新》中記載：“白芍藥瀉肝降火，潤肺健脾，養(yǎng)血和血，消濕止瀉，斂汗寬中。赤芍藥瀉肝火，和脾土，行血和血，治腹痛腰痛，調(diào)經(jīng)滋腎疝瘕，利腸分通小便”[38]，是對芍藥功效的進(jìn)一步補(bǔ)充；近現(xiàn)代芍藥原有白、赤2種，以白者為良，至于赤者多用于解毒消腫[39]。這提示在臨床用藥時，需依據(jù)病癥特點(diǎn)區(qū)別使用不同品種的芍藥，以發(fā)揮更優(yōu)療效。

本文在中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，借助網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析的手段揭示了芍藥-甘草藥對在方劑中的配伍應(yīng)用基本規(guī)律及用藥量、配伍比例、制法用法與其所治疾病科屬、功效之間的關(guān)系，為其在中醫(yī)臨床更加有效的應(yīng)用提供了參考。