定眩顆粒對后循環(huán)缺血性眩暈病人血管舒縮因子水平的影響

惠 振，趙 峰，佟朝霞，李建香，俞 悅，王敬卿

后循環(huán)缺血具有發(fā)病迅速、早期惡化、反復發(fā)作等特征，臨床表現(xiàn)為眩暈、頭痛、平衡障礙、神經(jīng)功能缺損等癥狀和體征，病情兇險，致殘率、致死率高。眩暈為后循環(huán)缺血的常見癥狀，有時是唯一癥狀[1]，后循環(huán)缺血性眩暈發(fā)生機制為腦干前庭神經(jīng)核復合體、前庭小腦及聯(lián)絡纖維、末梢前庭的缺血性改變導致前庭中樞或外周前庭器官功能下降，雙側前庭系統(tǒng)靜息電位不平衡，大腦皮層產(chǎn)生的運動性錯覺。因此，對后循環(huán)缺血引起的眩暈前庭抑制治療是無益的。有研究發(fā)現(xiàn)，定眩顆粒能有效改善后循環(huán)缺血病人臨床癥狀[2]，但機制尚不明確。本研究觀察定眩顆粒對后循環(huán)缺血性眩暈病人血管舒縮因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照2006年《中國后循環(huán)缺血的專家共識》[1]及《短暫性腦缺血發(fā)作中國專家共識更新版(2011年)》[3]中關于后循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作的診斷標準；中醫(yī)診斷標準參照《實用中醫(yī)內科學》[4]中眩暈病的診斷標準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 以眩暈為主要表現(xiàn)，影像學檢查未見新發(fā)的責任病灶；符合后循環(huán)缺血的西醫(yī)診斷標準；符合眩暈的中醫(yī)診斷標準，舌暗紅，苔白膩，脈弦滑，辨證為風痰瘀阻；年齡18～85歲，性別不限；無嚴重并發(fā)癥且生命體征平穩(wěn)。

1.2.2 排除標準 經(jīng)檢查證實由高血壓、顱內占位性病變、腦卒中、腦外傷、眼、耳疾病(梅尼埃病、迷路炎、前庭神經(jīng)元炎等其他病變)所致眩暈；有小腦或腦干梗死等大面積嚴重腦梗死癥狀及體征；合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重基礎原發(fā)病及精神?。粚儆谶^敏體質，妊娠或哺乳期婦女；存在活動性胃腸道潰瘍或出血傾向；近3個月參與過其他臨床試驗。

1.3 一般資料 選取2015年9月—2017年9月在南京市中醫(yī)院、江蘇省第二中醫(yī)院、無錫市中醫(yī)院、徐州市中醫(yī)院、靖江市中醫(yī)院診斷為后循環(huán)缺血性眩暈，符合納入標準的病人240例，由SPSS軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字，按照就診順序，隨機分為對照組和治療組。對照組120例，男76例，女44例，年齡(60.00±11.26)歲；治療組120例，男72例，女48例，年齡(61.00±14.17)歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(編號：KY20150106)。

1.4 治療方法 兩組均給予基礎治療如調整血壓、血糖、血脂等對癥處理，服藥過程中禁止服用其他中藥制劑，治療過程中若出現(xiàn)證型變化則予隨方加減。

1.4.1 對照組 甲磺酸倍他司汀片[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準字H20040130]，每次6 mg，每日3次。療程為14 d。

1.4.2 治療組 定眩顆粒(由南京市中醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，批號：蘇藥制字ZO4001533)，每次1包(10 g)，每日3次。組方：天麻、半夏、陳皮、丹參、川芎、蔓荊子、葛根、玄參等。療程為14 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 眩暈障礙量表(Dizziness Handicap Inventory，DHI)評分 DHI是評估眩暈癥狀的國際公認量表，分別從軀體、功能、情緒方面全面評價眩暈病人的各項指標。分級標準：0～30分為輕微障礙，31～60分為中等障礙，61～100分為嚴重障礙[5]。治療前后分別評定兩組DHI評分。

1.5.2 經(jīng)顱多普勒(TCD)測定后循環(huán)主要血管血流動力學指標變化 觀察兩組治療前后TCD測定的雙側椎動脈(VA)和基底動脈(BA)收縮峰流速(Vs)及血管搏動指數(shù)(PI)變化。

1.5.3 血漿內皮素-1(ET-1)、降鈣素基因相關肽(CGRP)變化 應用質譜定量分析方法檢測治療前后病人血清ET-1、CGRP變化。

2 結 果

2.1 兩組治療前后DHI評分比較 治療后，兩組DHI評分較治療前下降，且治療組DHI評分低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組DHI評分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后后循環(huán)血流動力學比較 治療后，兩組雙側椎動脈VA、BA血流Vs較治療前提高，PI較治療前降低，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后后循環(huán)血流動力學比較(±s)

2.3 兩組治療前后血清ET-1、CGRP水平比較 治療后，兩組血清ET-1水平較治療前降低，CGRP水平較治療前提高，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清ET-1、CGRP水平比較(±s) 單位：ng/L

3 討 論

后循環(huán)是由椎動脈、基底動脈和大腦后動脈系統(tǒng)組成的，主要支配腦干、小腦、丘腦、海馬、枕葉和部分顳葉及內耳、高位頸髓供血。人體平衡主要是由雙側前庭系統(tǒng)主導的，關鍵作用核團為前庭神經(jīng)核，前庭神經(jīng)核是腦干中最大的神經(jīng)核團，位置表淺，對缺血缺氧敏感；其次外周前庭供血依靠迷路動脈，該部位缺乏側支循環(huán)，一旦發(fā)生缺血或梗死立即導致雙側前庭系統(tǒng)靜息電位不平衡，造成頭暈或眩暈的主觀錯覺，因此，后循環(huán)供血障礙誘發(fā)的眩暈可能涉及中樞和(或)外周前庭。目前，西醫(yī)治療后循環(huán)缺血性眩暈主要采用前庭抑制劑、擴張微血管、改善內耳供血等對癥治療，藥物包括鈣拮抗劑、擬組胺藥物等，療效不確切，部分病人可能存在后循環(huán)低灌注，擴張血管會加重眩暈甚至導致低灌注性腦梗死。

《素問·至真要大論》記載：“諸風掉眩，皆屬于肝”，提示肝風致眩?！督饏T要略·痰飲咳嗽病脈證并治》記載“心下有支飲，其人苦冒?！薄靶南掠刑碉?，胸脅支滿，目?！??！兜は姆āゎ^眩》記載：“無痰則不作?！?，提及痰水致眩之說。楊仁齋《直指方》記載：“瘀滯不行，皆能眩暈”，說明風、痰、瘀是眩暈發(fā)生的主要病理因素。眩暈病位在腦，與肝脾腎密切相關，風邪致眩，與肝密切相關。肝失疏泄或肝不藏血，陽有余則生風，故有肝風內動；脾為生痰之源，而腎為痰濕之本，脾腎不足或失調，痰濁內生，擾亂清竅，發(fā)為眩暈；瘀血阻竅或瘀血內生，氣血運行不暢，清竅失養(yǎng)，易為眩暈。后循環(huán)缺血是中老年眩暈病人的常見病因，后循環(huán)缺血性眩暈以風、痰、瘀三大病理因素為主，肝腎陰虛、風痰瘀阻為后循環(huán)缺血性眩暈的基本病機。其中肝腎陰虛為后循環(huán)缺血性眩暈的始動因素，風、痰、瘀為后循環(huán)缺血性眩暈的基本病理因素，以熄風化痰、平?jīng)_降逆法為治則，在其指導下的定眩顆粒是切合病機的有效方藥。定眩顆粒組方是由天麻、半夏、陳皮、丹參、川芎、蔓荊子、葛根、玄參等中藥配伍而成，具有祛風化痰、活血通絡之功效。定眩顆粒已在我院臨床眩暈疾病治療中應用多年，本研究結果證實定眩顆粒能明顯改善后循環(huán)缺血性眩暈病人DHI評分，療效優(yōu)于對照組。DHI評分主要是由軀體、功能分及情緒三大部分構成，可綜合反映病人對治療的整體療效。

ET是由血管內皮產(chǎn)生并由21個氨基酸組成的血管活性多肽，是已知的強大的內源性血管收縮物質[6]。ET通過神經(jīng)細胞內興奮性氨基酸的釋放和Ca2+內流等途徑導致腦血管痙攣[7]。ET主要包括ET-1、ET-2和ET-3，其中ET-1對腦血管平滑肌作用最強。CGRP是由37個氨基酸殘基組成的生物活性肽，是目前已知最強的內源性血管舒張物質[8]，其作用不依賴于內皮細胞的完整性，去除內皮細胞后舒張作用仍存在，其擴張血管的機制可能是細胞內環(huán)磷酸鳥苷介導的，通過激活血管平滑肌K+-ATP酶細胞通道，降低細胞內Ca2+水平，直接舒張血管平滑肌[9]。正常生理狀態(tài)下血漿ET-1、CGRP水平相對平衡，共同維持腦血管縮舒功能以調節(jié)腦血流變化，當兩種物質平衡破壞時，可導致血管舒縮功能失調[10]，影響后循環(huán)供血。本研究結果顯示，定眩顆粒能明顯下調后循環(huán)缺血性眩暈病人血漿ET-1水平，上調CGRP水平，具有舒張血管作用。同步后循環(huán)TCD探測結果證實，定眩顆粒可有效改善后循環(huán)血流速度，降低阻力指數(shù)，增加后循環(huán)腦灌注。有研究顯示，定眩顆粒能降低二磷酸腺苷誘導大鼠血小板聚集作用，并降低后循環(huán)缺血性眩暈病人血漿血管性血友病因子及纖溶酶原激活物抑制劑水平，升高組織型纖溶酶原激活物水平，具有抗血栓形成的作用[11]。結合后循環(huán)供血障礙的主要原因在于椎-基底動脈系統(tǒng)病理性血管狹窄、血管痙攣、椎動脈夾層、低灌注、微栓子栓塞等，分析定眩顆粒可能從改善后循環(huán)血流動力學及抗栓形成等方面有效提高椎基底動脈系統(tǒng)血流灌注，從而發(fā)揮治療作用。

定眩顆?？赡芡ㄟ^干預血管舒縮因子水平，調節(jié)后循環(huán)血流動力學，提高椎基底動脈系統(tǒng)血流灌注，進而發(fā)揮對后循環(huán)缺血性眩暈病人的治療作用。但定眩顆粒是否對前庭信號傳導過程中的神經(jīng)遞質有影響，是否發(fā)揮直接抗眩暈作用，相關機制有待進一步研究。