小續(xù)命湯治療急性腦梗死有效性及安全性的Meta分析

黃 澤，陳蓮梅，吳曉清，鐘云薇，胡躍強

腦梗死是因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致局限性腦組織缺血性壞死或軟化，進而出現(xiàn)相應的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損[1]。腦梗死嚴重影響病人日常生活質(zhì)量，嚴重時喪失自我生活能力，給社會與家庭帶來了沉重負擔。未治療的大面積半球腦梗死(large hemispheric infarction，LHI)神經(jīng)功能惡化及病死率為40%～80%。經(jīng)過積極的藥物和手術(shù)治療，伴腦水腫的大面積缺血性腦卒中病死率達20%～30%，多數(shù)存活的病人仍遺留嚴重神經(jīng)功能殘疾[2]。腦梗死急性期診斷和治療在減少殘疾、死亡及降低復發(fā)率方面發(fā)揮著重要的作用。急性缺血性腦卒中是常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%，急性期時間劃分尚不統(tǒng)一，一般為發(fā)病后2周[3]。西醫(yī)治療腦梗死的常規(guī)手段包括藥物(改善腦循環(huán)、腦保護)、介入及外科治療等。本病屬中醫(yī)學中風病范疇，緣由風、火、痰、瘀，導致腦脈痹阻為基本病機，以突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏身麻木為主要臨床表現(xiàn)的病癥。小續(xù)命湯首載于《小品方》，全方具有祛風扶正、溫經(jīng)通絡之效，為治療中風病名方。有研究表明，小續(xù)命湯具有改善神經(jīng)功能障礙，減少腦梗死面積，抑制神經(jīng)元凋亡等作用[4]。小續(xù)命湯在臨床中應用廣泛，治療急性缺血性中風療效顯著。本研究系統(tǒng)評價小續(xù)命湯治療急性腦梗死的有效性及安全性，以期從循證醫(yī)學方面為中醫(yī)藥治療急性腦梗死提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 采用小續(xù)命湯及加減方治療急性腦梗死的隨機對照試驗(RCTs)，對實施盲法、分配隱藏、退出和失訪情況等不做限制，語言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合急性腦梗死的診斷標準，參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[5]，中華神經(jīng)科學會1995年第四次全國腦血管病學術(shù)會議修訂的缺血性卒中診斷標準[6]或其他國內(nèi)外認可的診斷標準，病人年齡、性別、病例來源及疾病嚴重程度不限。組間均衡性較好，具有可比性。

1.1.3 干預措施 對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、控制血壓、血糖、血脂等各類危險因素、早期康復等；治療組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合小續(xù)命湯加減(劑型不限)。兩組服藥劑量、療程和用法不限。

1.1.4 結(jié)局指標 主要包括臨床療效、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、Barthel指數(shù)評分、神經(jīng)功能缺損評分等指標。

1.2 排除標準 未明確分組方法，如歷史對照、病例對照、按病人特點進行分配的試驗等；非臨床研究，如臨床綜述、個案、驗案體會、動物實驗、藥理學、藥代動力學等；未設(shè)置對照組或采用自身對照；治療組采用小續(xù)命湯加減聯(lián)合其他方藥治療；原始資料急性腦梗死診斷不明確或非急性期腦梗死；療效評價指標不符合要求；數(shù)據(jù)信息不完整無法利用及重復發(fā)表的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索MedLine、PubMed、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普及萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020年2月1日，使用全文、關(guān)鍵詞和主題詞結(jié)合的方式檢索，并查詢納入研究的參考文獻。中文檢索詞包括：“小續(xù)命湯”“急性腦梗死”“急性缺血性中風”，英文檢索詞包括：“xiaoxuming decoction”“acute cerebral infarction，ACI”“stroke”“ischemic stroke”。

1.4 文獻質(zhì)量評價與資料提取 由兩名研究員獨立根據(jù)納入與排除標準進行文獻篩選，并交叉核對結(jié)果，若存在分歧，則與第3名研究員協(xié)商解決。兩名研究員獨立進行文獻質(zhì)量評價，評價參考Cochrane評價手冊，隨機方法、盲法、分配隱藏、退出與失訪、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告及其他偏倚來源作為評價條目。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用國際循證醫(yī)學Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對研究結(jié)果進行檢驗，若異質(zhì)性檢驗P>0.10，I2<50%，提示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之采用隨機效應模型進行Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)為效應分析統(tǒng)計量，連續(xù)性變量采用加權(quán)均方差(WMD)為效應分析統(tǒng)計量，并采用95%置信區(qū)間(CI)表示。繪制倒漏斗圖，觀察分布形狀是否對稱，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果 共檢索出1 921篇文獻，根據(jù)納入和排除標準逐篇篩選，最終17篇[7-23]文獻納入本次系統(tǒng)評價，涉及1 327例病人，其中治療組668例，對照組659例。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻基本特征 納入17項[7-23]研究的治療組與對照組年齡、性別、病程等差異無統(tǒng)計學意義，基本特征具有可比性。治療組干預措施為小續(xù)命湯加減，對照組使用西醫(yī)常規(guī)治療方案，抗血小板聚集，控制血壓、血糖、血脂等各種危險因素和早期康復等，療程為1～8周。詳見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 納入的17篇[7-23]文獻均為隨機對照試驗，其中4篇采用隨機數(shù)字表法，余13篇未描述隨機方法，2篇描述退出與失訪，17篇文獻均未描述是否隨機化隱藏、是否采用盲法，選擇性報告和其他偏倚存在與否不明確，納入文獻的數(shù)據(jù)結(jié)果均完整。詳見圖2。

圖2 納入文獻質(zhì)量評價圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 12項[7，10，12，15-23]研究報道了小續(xù)命湯治療急性腦梗死的臨床總有效率，共994例病人，其中治療組501例，對照組493例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示12項研究異質(zhì)性較小(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組臨床總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.74，95%CI(1.86，4.05)，Z=5.06，P<0.000 01]。詳見圖3。

2.4.2 NIHSS評分 8項[9，12-17]研究報道了NIHSS評分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P<0.000 1，I2=80%，提示各研究存在明顯異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組NIHSS評分減少優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.16，95%CI(-2.90，-1.42)，Z=5.70，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組NIHSS評分比較的森林圖

2.4.3 Barthel指數(shù)評分 4項[7-8，11，13]研究報道了Barthel指數(shù)評分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示4項研究異質(zhì)性較小(P=0.86，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組Barthel指數(shù)評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=7.74，95%CI(6.38，9.09)，Z=11.15，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組Barthel指數(shù)評分比較的森林圖

2.4.4 神經(jīng)功能缺損評分 5項[18-20，22-23]研究報道了神經(jīng)功能缺損評分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示5項研究存在明顯異質(zhì)性(P=0.01，I2=68%)，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組神經(jīng)功能缺損評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.91，95%CI(-3.41，-0.40)，Z=2.48，P=0.01]。詳見圖6。

圖6 兩組神經(jīng)功能缺損評分比較的森林圖

2.5 不良反應 5項[8，10，12，14，21]研究報道不良反應情況，其中2項研究出現(xiàn)不良反應。姜翔[10]研究中對照組出現(xiàn)1例腹瀉，1例嘔吐惡心，治療組僅出現(xiàn)1例嘔吐惡心，兩組不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義。姜祖超等[12]研究中對照組發(fā)生頭暈1例，惡心嘔吐1例，合計2例；治療組發(fā)生乏力2例，惡心嘔吐1例，合計3例，兩組治療過程中不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。郭捷婷等[8]、安鑫等[14]、趙紅寧[21]研究均未出現(xiàn)不良反應。其余12項研究未提及不良反應發(fā)生情況。

2.6 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖評估臨床療效、NIHSS評分發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖左右不對稱，提示存在一定的偏倚。詳見圖7、圖8。

圖7 臨床療效的漏斗圖

圖8 NIHSS評分的漏斗圖

3 討 論

腦梗死在中醫(yī)學中屬“中風”范疇，主癥為神昏、半身不遂、言語謇澀或不語、口舌歪斜、偏身麻木等。小續(xù)命湯首載于《小品方》，描述為“治卒中風欲死，身體緩急，口目不正，舌強不能語，奄奄惚惚，精神悶亂，諸風服之皆驗，不令人虛方”。后載入《備急千金要方》，該方由麻黃、防風、杏仁、芍藥、川芎、防己、桂枝、附子、生姜、人參、黃芩、甘草等組成。方中麻黃、防風、杏仁解表開腠理；芍藥、川芎滋陰養(yǎng)血活血；防己消腫利水、祛風止痛；桂枝發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通絡之效。相關(guān)研究顯示，小續(xù)命湯通過多靶點、多途徑發(fā)揮減輕腦水腫、保護神經(jīng)血管單元、抗氧化、保護神經(jīng)細胞，減少線粒體自噬、改善血液高凝狀態(tài)、抗衰老、降脂等作用[24]。在急性腦梗死治療中，中醫(yī)藥在改善癥狀、縮短病程、提高生存率方面發(fā)揮著重要作用。本研究系統(tǒng)評價小續(xù)命湯治療急性腦梗死總有效率、NIHSS評分、Barthel指數(shù)評分及神經(jīng)功能缺損評分，Meta分析結(jié)果顯示，小續(xù)命湯治療急性腦梗死的臨床療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，納入文獻中不良反應輕微，安全性較好。

本研究納入的17篇文獻均為中文文獻，質(zhì)量普遍不高，且無外文文獻數(shù)據(jù)支撐，可能導致選擇性偏倚。多數(shù)研究隨機方法不明確，均未使用盲法(單盲或雙盲)、隱藏分組，對結(jié)果的測量產(chǎn)生偏倚較大。因此，現(xiàn)有結(jié)論尚不足以作為循證醫(yī)學的有力證據(jù)，今后應開展更多大樣本、多中心、設(shè)計嚴謹?shù)母哔|(zhì)量隨機對照試驗進一步研究。