六味地黃丸加減聯(lián)合維生素B1、B12穴位注射治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察

張貽新，呂慧慧，周軍懷，付賢應(yīng)，王恩行

糖尿病周圍神經(jīng)病變是2型糖尿病常見的并發(fā)癥之一，以肢體感覺異常、局部灼痛、刺痛或燒灼樣痛為主要臨床表現(xiàn)，隨著病程進展可增加糖尿病足的發(fā)生風(fēng)險。糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機制復(fù)雜，已有研究表明，血糖控制不佳、糖基化終末產(chǎn)物蓄積、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)激活均參與其中[1]?？寡趸?、營養(yǎng)神經(jīng)是西醫(yī)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的常用方法，可一定程度改善周圍神經(jīng)功能[2]。B族維生素是維持細胞代謝、改善細胞功能的常用藥物，在糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療中應(yīng)用較多，以足三里穴位注射法較常用，單用此法療效不佳[3-4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病多為本虛標(biāo)實之證，以陰虛為本，燥熱為標(biāo)。六味地黃丸方出自《小兒藥證直訣》，是滋補腎陰的經(jīng)典方劑，尤其對水不涵木之肝腎陰虧證療效較好[5]。本研究觀察六味地黃丸加減合維生素B1、B12穴位注射治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月—2019年6月三亞市中醫(yī)院收治的糖尿病周圍神經(jīng)病變病人80例，根據(jù)治療方法分為A組和B組。A組40例，男23例，女17例；年齡35～70(56.74±10.47)歲；糖尿病病程5～15(8.45±2.74)年；周圍神經(jīng)病變病程6個月至7年(2.85±0.63)年。B組40例，男21例，女19例；年齡35～69(57.01±10.19)歲；糖尿病病程5～15(8.32±2.85)年；周圍神經(jīng)病變病程6個月至7年(2.91±0.61)年。

兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：病人符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡35～70歲；接受常規(guī)降糖治療方案，血糖控制穩(wěn)定；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的周圍神經(jīng)病變；合并嚴(yán)重肝、腎、心、腦疾病等原發(fā)性疾病；合并動靜脈血管性病變、惡性腫瘤；合并甲狀腺功能亢進等影響血糖的疾病；過敏體質(zhì)。

1.2 方法 兩組均控制飲食、適度運動，給予降糖藥物控制血糖。A組給予維生素B1注射液(華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支0.1 g，國藥準(zhǔn)字H42021510)、維生素B12注射液(河南福森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支0.5 mg，國藥準(zhǔn)字H41021092)穴位注射治療，取穴雙側(cè)足三里，消毒局部皮膚，將0.1 g維生素B1、0.5 mg維生素B12吸入5 mL注射器配7號針頭，垂直進針得氣、回抽無血后注藥，劑量為雙側(cè)穴位各1 mL，出針后按壓穿刺點1 min。隔日1次。B組給予六味地黃丸加減聯(lián)合維生素B1、B12穴位注射治療。維生素B1、B12用法同A組，六味地黃丸基本組方：熟地黃10 g，山茱萸10 g，山藥10 g，澤瀉10 g，茯苓10 g，丹皮10 g。根據(jù)兼癥加減，血瘀較甚者加當(dāng)歸、川芎、雞血藤；疼痛較甚者加延胡索、烏藥、川楝子；陰虛較甚者加石斛、麥冬、百合。每日1劑，加水煎煮，取汁300 mL，于早晚各服用150 mL。兩組均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組治療前后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)及血清基質(zhì)細胞衍生因子-1α(SDF-1α)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、人髓磷脂堿性蛋白(MBP)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平變化，并比較兩組臨床總有效率。分別于治療前、治療8周后采用肌電圖測定正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV，檢測儀器：Keypoint 9033A07肌電圖儀；測量時控制環(huán)境溫度25 ℃，3次測量后取平均值。分別于治療前、治療8周后抽取病人空腹靜脈血5 mL，4 ℃條件下，以3 500 r/min離心10 min，取血清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測SDF-1α、BDNF、MBP、NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平。檢測儀器為美國 Hyperion MR Ⅲ型酶標(biāo)儀，試劑盒為上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后，癥狀消失或基本消失，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正常；有效：治療后，癥狀較治療前減輕，肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前增加<5 m/s；無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 B組總有效率(92.50%)高于A組(75.00%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前，兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV較治療前升高，且B組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV高于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表2、表3。

表2 兩組正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(±s) 單位：m/s

表3 兩組腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(±s) 單位：m/s

2.3 兩組SDF-1α、MBP、BDNF水平比較 治療前，兩組SDF-1α、MBP、BDNF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組SDF-1α、BDNF水平較治療前升高，MBP水平較治療前降低，且B組SDF-1α、BDNF水平高于A組，MBP水平低于A組(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組SDF-1α、MBP、BDNF水平比較(±s)

2.4 兩組NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平比較 治療前，兩組NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平較治療前下降，B組NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平低于A組(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平比較(±s)

3 討 論

糖尿病周圍神經(jīng)病變作為糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，在臨床中較常見，輕者可引起肢體感覺異常、功能障礙，嚴(yán)重者可出現(xiàn)糖尿病足，引起潰瘍、壞疽，甚至需要截肢，導(dǎo)致肢體功能喪失，引起病人殘疾，生活質(zhì)量降低[7]。目前，臨床針對糖尿病的治療以控制血糖為主，對周圍神經(jīng)的針對性改善治療較少，病人常出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀后才予以重視，治療藥物以神經(jīng)營養(yǎng)劑為主，常不能獲得滿意的臨床療效[8]。B族維生素在改善神經(jīng)功能方面具有一定的作用，維生素B1具有促進神經(jīng)細胞興奮性傳導(dǎo)的功能；維生素B12有助于修復(fù)受損的神經(jīng)元、促進髓鞘形成和軸突再生，改善糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀方面應(yīng)用較多[9]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病周圍神經(jīng)病變屬于消渴癥繼發(fā)痹證之范疇，通常稱為痿證、血痹。《靈樞·五變》記載：“五臟皆柔弱者，善病消痹”，指出本虛是引起消渴、痹證的病因。消渴病程日久，肝腎氣血兩虛，使絡(luò)脈瘀滯、筋脈失養(yǎng)[10]?！端貑枴ゐ粽摗酚涊d：“治痿獨取陽明”“陽明者，五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利機關(guān)也”，足三里穴為足陽明胃經(jīng)合穴，善補益后天之本，針刺足三里可使氣血得旺，筋脈得養(yǎng)[11]。臨床常將維生素B1、維生素B12進行足三里穴位注射以治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，可起到一定的治療效果[12]。

腎陰虛是糖尿病周圍神經(jīng)病變的基本病機，本研究以六味地黃丸為基本方治療，方中以熟地黃為君藥，功擅滋陰補腎、益精填髓。山茱萸滋養(yǎng)肝腎而固腎氣、山藥健脾益胃以助運化，二藥共為臣藥。佐以澤瀉利濕泄?jié)?；茯苓滲利脾濕；丹皮清泄相火。根據(jù)兼癥加減，血瘀較甚者加當(dāng)歸、川芎、雞血藤以活血化瘀；疼痛較甚者加延胡索、烏藥、川楝子以行氣止痛；陰虛較甚者加石斛、麥冬、百合以養(yǎng)陰清熱。諸藥合用，共奏滋補肝腎、養(yǎng)陰清熱之功效[13-14]。

本研究采用六味地黃丸加減聯(lián)合維生素B1、B12穴位注射輔助治療的病人總有效率高于單純采用維生素B1、B12穴位注射治療的病人。正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)是糖尿病周圍神經(jīng)病變常累及的神經(jīng)，測量神經(jīng)傳導(dǎo)速度可發(fā)現(xiàn)評估病情；采用六味地黃丸加減聯(lián)合維生素B1、B12穴位注射輔助治療的病人正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV、SNCV高于單純采用維生素B1、B12穴位注射治療的病人。提示六味地黃丸加減聯(lián)合維生素B1、B12穴位注射治療糖尿病周圍神經(jīng)病變可改善病人神經(jīng)傳導(dǎo)速度，具有較好的臨床療效。分析原因是延胡索、烏藥、川楝子等行氣活血類中藥可擴張血管、抑制血小板活化、增加局部血流灌注，同時具有抗炎、抗氧化、保護血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)糖脂代謝等藥理作用。地黃、丹皮、石斛、麥冬、百合可修復(fù)胰島β細胞功能、抑制高血糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞損傷[15-16]。

周圍神經(jīng)損傷后的功能重建過程依賴多種細胞因子的神經(jīng)營養(yǎng)效應(yīng)，并與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)[17]。SDF-1α可促進細胞遷移、黏附和神經(jīng)元再生。BDNF可增強突觸結(jié)構(gòu)可塑性、促進神經(jīng)元的存活、再生[18]。MBP是神經(jīng)髓鞘所含的脂蛋白，可營養(yǎng)神經(jīng)髓鞘，維持中樞神經(jīng)髓鞘結(jié)構(gòu)和功能，神經(jīng)纖維損害后MBP代償性升高[19]。NF-κB是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，參與細胞對炎癥、過氧化物等刺激的反應(yīng)[20]。hs-CRP是炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，TNF-α是炎癥反應(yīng)早期分泌的促炎因子，可介導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2激活，產(chǎn)生神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞毒性[21]。本研究采用六味地黃丸加減聯(lián)合維生素B1、B12穴位注射輔助治療病人的血清SDF-1α、BDNF水平高于采用維生素B1、B12穴位注射治療的病人，血清MBP、NF-κB、hs-CRP、TNF-α水平低于采用維生素B1、B12穴位注射治療的病人。提示六味地黃丸加減聯(lián)合維生素B1、B12穴位注射治療糖尿病周圍神經(jīng)病變可調(diào)節(jié)相關(guān)因子水平，分析可能與補益類中藥具有抗氧化、保護血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)糖脂代謝等藥理作用有關(guān)。

糖尿病周圍神經(jīng)病變是嚴(yán)重影響病人生存質(zhì)量的并發(fā)癥，維生素B1、B12穴位注射可使部分病人獲益，但穴位注射產(chǎn)生一定的痛苦，病人治療依從性不高。本研究分析糖尿病周圍神經(jīng)病變病因病機后認(rèn)為腎陰虛是基本病機，以補腎陰之名方六味地黃丸為基礎(chǔ)并根據(jù)兼癥加減，發(fā)現(xiàn)其在改善癥狀和病人神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面具有一定的優(yōu)勢，并通過檢測神經(jīng)因子、炎性因子水平初步證實六味地黃丸加減是通過營養(yǎng)神經(jīng)、減輕炎癥反應(yīng)等途徑發(fā)揮治療作用，對臨床具有一定的指導(dǎo)價值。

綜上所述，六味地黃丸加減合維生素B1、B12穴位注射治療糖尿病周圍神經(jīng)病變可改善病人神經(jīng)傳導(dǎo)速度，調(diào)節(jié)相關(guān)因子水平，提高臨床療效。