血漿PCSK9水平與GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)急性ST段抬高型心肌梗死病人主要不良心腦血管事件的臨床價(jià)值

王麗萍，拓進(jìn)寶，馬利軍

急性心肌梗死是心血管疾病中致死、致殘的主要疾病之一[1]，急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是急性心肌梗死的嚴(yán)重類型[2]，且臨床預(yù)后控制不理想[3-4]。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是治療方案的重要依據(jù)[5]，全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)(The Global Registry of Acute Cardiac Events，GRACE)評(píng)分是全球最大的前瞻性、多國(guó)、多中心注冊(cè)研究，包括心率、收縮壓、Killip心功能分級(jí)、肌酐、年齡、心電圖ST段偏移、肌鈣蛋白升高、入院后心搏驟停8個(gè)因素，對(duì)所有急性冠脈綜合征病人住院和6個(gè)月內(nèi)主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[6-7]，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)推薦將GRACE評(píng)分作為急性冠脈綜合征病人入院、出院危險(xiǎn)評(píng)估的主要標(biāo)準(zhǔn)之一[8]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9，PCSK9)是一種絲氨酸蛋白酶，血液PCSK9通過與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor，LDLR)結(jié)合，抑制低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)與LDLR結(jié)合，降低LDLR對(duì)LDL-C清除率，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。本研究通過計(jì)算我院收治的STEMI病人GRACE評(píng)分并測(cè)定血漿PCSK9水平，觀察MACCE發(fā)生情況，比較GRACE評(píng)分和血漿PCSK9水平，預(yù)測(cè)STEMI病人預(yù)后的臨床價(jià)值，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年2月—2019年2月我院收治的STEMI病人為研究對(duì)象，所有STEMI病人均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2010年)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心臟瓣膜疾病、嚴(yán)重心肌病、先天性心臟病等；嚴(yán)重肝、腎功能不全；嚴(yán)重感染、免疫性疾病及患有惡性腫瘤；拒絕參與隨訪或失訪。

1.2 方法 檢測(cè)所有病人血漿PCSK9水平，計(jì)算GRACE評(píng)分，記錄一般資料(性別、年齡、體重、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、心率、吸煙)，既往史包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心絞痛、心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)/冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)史、腦卒中，記錄Killip心功能分級(jí)及住院治療、出院用藥情況。分別于出院后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月進(jìn)行隨訪，主要隨訪方式為門診或電話，記錄MACCE發(fā)生情況。2020年2月結(jié)束隨訪，隨訪時(shí)間(433±59)d，共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的病人337例。按照血漿PCSK9水平將病人分為低水平組(PCSK9<242.8 ng/mL)、中水平組(PCSK9 242.8～326.7 ng/mL)和高水平組(PCSK9>326.7 ng/mL)[13]。按照GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分將病人分為低危組(GRACE評(píng)分≤108分)、中危組(109分

1.2.1 PCSK9 血漿PCSK9水平采用Abnova公司生產(chǎn)的PCSK9試劑盒測(cè)定，方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，室內(nèi)質(zhì)控采用PCSK9檢測(cè)試劑盒自帶質(zhì)控。血清肌酐水平采用美國(guó)BECKMAN COULTER AU2700全自動(dòng)生化分析儀及原裝校準(zhǔn)品、原裝試劑進(jìn)行測(cè)定。抽取兩管清晨空腹病人靜脈血，一管使用促凝管采集5mL，另一管使用肝素鈉抗凝管采集5 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離血清/血漿，測(cè)定血漿PCSK9水平及血清肌酐水平。

1.2.2 MACCE MACCE包括全因死亡、再次心肌梗死、再次血運(yùn)重建、心力衰竭、心搏驟停、心源性休克、腦卒中、惡性心律失常(包括竇性停搏、高度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng))[15]。

1.2.3 GRACE評(píng)分 按照心率、收縮壓、Killip心功能分級(jí)、肌酐、年齡、心電圖ST段偏移、肌鈣蛋白升高、入院后心搏驟停進(jìn)行RGACE評(píng)分評(píng)定。

2 結(jié) 果

2.1 STEMI病人臨床資料 經(jīng)過單樣本Kolmogorov-Smirnov正態(tài)檢驗(yàn)，體重、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、肌酐、PCSK9符合正態(tài)分布，年齡、心率為非正態(tài)分布。詳見表1。

表1 STEMI病人臨床資料(n=337)

2.2 STEMI病人隨訪12個(gè)月MACCE發(fā)生情況(見表2)

表2 STEMI病人隨訪12個(gè)月MACCE發(fā)生情況(n=337)

2.3 不同血漿PCSK9水平的STEMI病人臨床資料比較(見表3)

表3 不同血漿PCSK9水平的STEMI病人臨床資料比較

2.4 不同GRACE評(píng)分的STEMI病人臨床資料比較(見表4)

表4 不同GRACE評(píng)分的STEMI病人臨床資料比較

2.5 血漿PCSK9水平與GRACE評(píng)分對(duì)STEMI病人發(fā)生MACCE的預(yù)測(cè)價(jià)值 GRACE評(píng)分對(duì)STEMI病人MACCE的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于血漿PCSK9，AUC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(全因死亡：Z=2.212，P=0.027；再次心肌梗死：Z=2.947，P=0.003；心力衰竭：Z=6.950，P<0.001；腦卒中：Z=2.135，P=0.033)。GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)MACCE的臨床價(jià)值由高到低依次為心力衰竭(AUC=0.928，靈敏度=0.800，特異度=0.899)、全因死亡(AUC=0.902，靈敏度=0.913，特異度=0.833)、腦卒中(AUC=0.895，靈敏度=0.828，特異度=0.733)、再次心肌梗死(AUC=0.885，靈敏度=0.842，特異度=0.773)。詳見圖1～圖4及表5。

表5 血漿PCSK9水平與GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)MACCE發(fā)生的臨床價(jià)值

圖1 血漿PCSK9水平與GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)STEMI病人全因死亡的臨床價(jià)值

圖2 血漿PCSK9水平與GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)STEMI病人再次心肌梗死的臨床價(jià)值

圖3 血漿PCSK9水平與GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)STEMI病人心力衰竭的臨床價(jià)值

圖4 血漿PCSK9水平與GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)STEMI病人腦卒中的臨床價(jià)值

3 討 論

急性心肌梗死病人危險(xiǎn)分層及預(yù)后是心內(nèi)科的研究熱點(diǎn)，心肌梗死溶栓后治療(TIMI)評(píng)分、PURSUIT評(píng)分及GRACE評(píng)分均可評(píng)估急性心肌梗死病人預(yù)后，其中GRACE評(píng)分是急性心肌梗死病人常用的危險(xiǎn)評(píng)分體系，由心率、收縮壓、Killip心功能分級(jí)、肌酐、年齡、心電圖ST段偏移、肌鈣蛋白升高、入院后心搏驟停8項(xiàng)危險(xiǎn)因素構(gòu)成。PCSK9是由肝臟分泌的，通過與LDL-C競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合LDLR并最終與LDLR一起被肝細(xì)胞內(nèi)溶酶體溶解，引起循環(huán)LDL-C水平升高，增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)。2010年一項(xiàng)社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)(ARIC)研究發(fā)現(xiàn)，基因型突變導(dǎo)致的PCSK9功能喪失，可使該基因攜帶者血清LDL-C水平降低28%，罹患冠心病風(fēng)險(xiǎn)下降88%[16]。2015年—2017年的多項(xiàng)研究表明，高水平的PCSK9急性心肌梗死病人發(fā)生不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高于低水平PCSK9病人，通過抑制血液PCSK9水平，可降低急性心肌梗死病人發(fā)生不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[17-19]。

本研究通過對(duì)337例STEMI病人一般資料、臨床治療、出院后用藥情況及MACCE進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)63.2%的病人合并高血壓，59.64%的病人接受PCI術(shù)治療，15.43%的病人接受CABG治療。通過12個(gè)月隨訪，22.26%的病人發(fā)生心力衰竭，6.82%的病人死亡。將GRACE評(píng)分的低危組、中危組和高危組以及低PCSK9水平組、中PCSK9水平組和高PCSK9水平組全因死亡、再次心肌梗死和心力衰竭比例逐漸升高(P<0.05)。結(jié)果提示GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和血漿PCSK9水平均可篩選出MACCE高危人群。ROC結(jié)果顯示：GRACE評(píng)分對(duì)STEMI病人全因死亡、再次心肌梗死、心力衰竭和腦卒中的AUC優(yōu)于血漿PCSK9(P<0.05)，提示GRACE評(píng)分預(yù)測(cè)STEMI病人MACCE發(fā)生的臨床價(jià)值高于血漿PCSK9水平。屠袁園等[10]研究顯示，GRACE評(píng)分對(duì)急性胸痛病人30 d心血管不良事件具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。針對(duì)英國(guó)和比利時(shí)急性冠脈綜合征病人的研究發(fā)現(xiàn)：GRACE評(píng)分可較好地預(yù)測(cè)全因死亡和心源性死亡[20-21]。

綜上所述，將STEMI病人GRACE評(píng)分和血漿PCSK9水平進(jìn)行危險(xiǎn)分層后，可篩選出MACCE高危人群，且GRACE評(píng)分對(duì)MACCE的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于血漿PCSK9水平。然而GRACE評(píng)分計(jì)算復(fù)雜，且該評(píng)分未包括冠心病的所有危險(xiǎn)因素、既往心血管疾病病史及再灌注策略等指標(biāo)[3]。血漿PCSK9水平預(yù)測(cè)STEMI病人MACCE發(fā)生有一定的臨床價(jià)值，并可篩選出高危人群，但檢測(cè)費(fèi)用高昂，導(dǎo)致其不能作為心血管疾病的常規(guī)篩查指標(biāo)在臨床廣泛應(yīng)用。本研究不足之處：納入樣本量有限；研究人群局限在一所醫(yī)院；MACCE的影響因素較多，隨訪過程中無法排除其他因素影響造成的結(jié)果偏倚。故本研究結(jié)果仍需臨床進(jìn)一步證實(shí)。