加味桂枝龍牡湯對心陽不振型急性心肌梗死后失眠病人血清食欲素A及N-末端腦鈉肽前體表達的影響

張 玲，季 暉，谷元奎

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年9月—2020年8月我院收治的急性心肌梗死后失眠病人72例，隨機分為觀察組和對照組。觀察組36例，男20例，女16例；年齡39～75(50.38±6.41)歲；Killip心功能分級：Ⅰ級15例，Ⅱ級15例，Ⅲ級6例；治療方式：置入支架24例，溶栓治療5例，保守治療7例。對照組36例，男22例，女14例；年齡40～75(49.95±5.89)歲；Killip心功能分級：Ⅰ級14例，Ⅱ級17例，Ⅲ級5例；治療方式：置入支架25例，溶栓治療6例，保守治療5例。兩組臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2018年全球心肌梗死統(tǒng)一定義》[2]及《中國失眠障礙診斷和治療指南》[3]制定的急性心肌梗死后失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)病人癥狀、體征、心電圖變化及相關(guān)生化指標(biāo)等診斷為急性心肌梗死，心肌梗死發(fā)作48 h后病情相對穩(wěn)定情況下，存在持續(xù)頻繁的入睡困難或睡眠維持困難，導(dǎo)致睡眠滿意度較低的病人。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]及《失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南(WHO/WPO)》[5]確定診斷標(biāo)準(zhǔn)：真心痛發(fā)作后出現(xiàn)入睡困難，或時寐時醒，或醒后不能再寐，甚者徹夜不寐的病人，證屬心陽不振型。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 急性心肌梗死發(fā)病時間≤48h；年齡>75歲；Killip心功能Ⅵ級、心源性休克、伴有惡性心律失常、先天性心臟病等危重病人；伴有睡眠呼吸暫停綜合征；服用精神活性藥物、濫用精神類藥物；伴有嚴(yán)重肝、腎功能不全及血液、腫瘤等重大疾病病史；不能回訪、不遵醫(yī)囑服藥或發(fā)生重大病情變化等退出、脫落病人。

1.4 治療方法 對照組給予鎮(zhèn)痛、再灌注、抗血小板聚集、營養(yǎng)心肌等常規(guī)治療，同時給予阿普唑侖0.4 mg，睡前1 h口服，每日1次，根據(jù)病人情況選擇合理劑量，可增加劑量至0.8 mg。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予中藥加味桂枝龍牡湯，組方：桂枝15 g，黃芪15 g，太子參10 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，芍藥15 g，丹參20 g，甘草12 g，大棗12枚，生姜15 g，加減治療，每日1劑，早晚分兩次溫服。每7 d根據(jù)癥狀以加味桂枝龍牡湯為主方微調(diào)，共21 d。兩組治療14 d后阿普唑侖劑量減半，于21 d后停用，并于治療后14 d進行隨訪，觀察病人對阿普唑侖的依賴性及癥狀反彈情況。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評價

1.5.1 血清學(xué)指標(biāo) 抽取所有病人清晨空腹靜脈血3 mL，抗凝管離心分離血清送檢，以免疫層析法檢測NT-proBNP水平，試劑盒由重慶中元生物技術(shù)有限公司提供，使用免疫定量分析儀(型號：Q8)測定；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定食欲素A水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，采用酶標(biāo)儀(型號：MK3)測定。嚴(yán)格按照儀器操作規(guī)范及試劑盒說明書進行。

1.5.2 Spiegel量表評分 觀察比較兩組治療前后Spiegel量表評分，包括入睡時間、總睡眠時間、夜醒次數(shù)、睡眠深度、做夢情況、醒后感覺6項指標(biāo)，按0分、1分、3分、5分、7分5個等級進行評分，各項評分之和為Spiegel量表總分。采用Spiegel量表減分率方法進行療效評定，①治愈：Spiegel量表評分減分率>75%，總睡眠時間≥6 h，對入睡時間及睡眠深度滿意，夜醒、多夢及醒后倦怠感消失或基本消失；②顯效：Spiegel量表評分減分率51%～75%，總睡眠時間明顯增加，癥狀明顯改善，睡眠質(zhì)量較滿意；③有效：Spiegel量表評分減分率25%～50%，總睡眠時間增加，癥狀改善，睡眠質(zhì)量好轉(zhuǎn)；④無效：Spiegel量表評分減分率<25%，睡眠質(zhì)量前后比較無改善或加重。

1.5.3 病情反跳及不良反應(yīng)情況 觀察治療后病情反跳情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能等變化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血清食欲素A、NT-proBNP表達比較 治療前，兩組血清食欲素A、NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清食欲素A、NT-proBNP水平較治療前均降低(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血清食欲素A、NT-proBNP表達比較(±s)

2.2 兩組治療前后Spiegel量表評分比較 治療前，兩組Spiegel量表評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組Spiegel量表評分較治療前均降低(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組Spiegel量表評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組臨床療效及失眠反跳情況比較 治療后，觀察組總有效率為97.22%，對照組為91.66%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。治療后，觀察組無病人發(fā)生失眠病情反跳，對照組2例病人發(fā)生失眠病情反跳。

表3 兩組臨床療效比較

2.4 不良反應(yīng)情況 兩組治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能等安全性指標(biāo)均無異常改變，治療過程中無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

心肌梗死、失眠分屬中醫(yī)學(xué)“真心痛”“不寐”范疇。真心痛及不寐同屬心系病證，真心痛基礎(chǔ)上并發(fā)的不寐以心陽虛為疾病之根本，中醫(yī)病機主要為上焦陽虛、邪氣內(nèi)擾、營衛(wèi)不和、陰陽失交[6]。針對此病機，本研究采用加味桂枝龍牡湯作為治療心陽不振型心肌梗死后失眠的主方，本方是在桂枝龍牡湯基礎(chǔ)上加黃芪、太子參、丹參等藥味組成。方中桂枝、芍藥相配，散寒調(diào)衛(wèi)和營；桂枝、生姜相合，通陽散寒止痹痛；龍骨、牡蠣收攝浮陽、寧心安神；加味黃芪、太子參益氣溫陽養(yǎng)陰；丹參化瘀安神。諸藥合用共奏溫陽止痛、調(diào)營衛(wèi)、和陰陽、寧心安神之功。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合加味桂枝龍牡湯，可標(biāo)本兼治，逐漸減少鎮(zhèn)靜類西藥用量及藥物依賴性，最終發(fā)揮撤藥不反跳的臨床療效。

桂枝龍牡湯具有祛邪扶正、振奮心陽的作用。有研究顯示，桂枝龍牡湯輔佐治療心陽不振型小兒心肌炎，可下調(diào)心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶水平[7]，提高臨床療效。王明[8]研究顯示，桂枝龍牡湯聯(lián)合耳穴埋豆治療失眠可提高病人睡眠質(zhì)量。食欲素是在下丘腦外側(cè)區(qū)發(fā)現(xiàn)的、一種具有攝食功能的神經(jīng)肽，可影響進食、睡眠覺醒周期、藥物成癮性、疼痛等[9]。相關(guān)研究顯示，食欲素A在腦和胃腸神經(jīng)系統(tǒng)中同時存在，具有調(diào)節(jié)睡眠覺醒節(jié)律和胃腸功能的雙重作用，是聯(lián)系腦和胃腸功能的信號分子[10]，可能是“胃不和”則“臥不安”之間相互聯(lián)系的神經(jīng)肽類物質(zhì)基礎(chǔ)?；谑秤嘏c睡眠的相關(guān)研究，食欲素受體拮抗劑(如suvorexant等)治療睡眠障礙藥物陸續(xù)通過批準(zhǔn)開始應(yīng)用于臨床[11]。急性心肌梗死病人存在不同程度的心功能不全，NT-proBNP檢測是早期診斷心力衰竭及判斷預(yù)后的重要手段之一，是國內(nèi)外心力衰竭相關(guān)指南推薦的心力衰竭首選血清標(biāo)志物[12]。NT-proBNP水平可用于評估心力衰竭的危險程度，有研究顯示，血清NT-proBNP水平與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正比，且與心功能分級具有良好的相關(guān)性，可簡易判斷心室功能不全的病人[13]，用于心力衰竭病人的療效監(jiān)測、治療指導(dǎo)及預(yù)后評估。何軍[14]對NT-proBNP指導(dǎo)組和臨床指導(dǎo)組的治療情況進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NT-proBNP指導(dǎo)組各項心臟指標(biāo)較臨床指導(dǎo)組顯著改善。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用加味桂枝龍牡湯可下調(diào)急性心肌梗死后失眠病人食欲素A、NT-proBNP水平，降低Spiegel量表評分，提示加味桂枝龍牡湯可改善病人睡眠質(zhì)量及心功能，且該方標(biāo)本兼治，可逐漸減少鎮(zhèn)靜類西藥用量及病人治療依賴性，最終達到治病求本、撤藥不反跳的目的，其具體機制有待進一步深入研究。