活血化瘀法治療冠心病合并心力衰竭臨床療效的Meta分析

劉 莉，張丹丹，鄒國良，隋艷波，韓宇博，孫碧鴻

心力衰竭是多種心臟疾病的終末階段，以心室重塑為主要病理改變，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)廣泛參與，是造成心臟收縮及舒張功能障礙的一類疾病[1]。2018年Kuschyk等[2]統(tǒng)計，全球范圍心力衰竭患病率為1%～2%，其中10%以上的病人年齡均超過70歲。隨著人口老齡化趨勢加重，心力衰竭給社會造成的醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越來越重。流行病學(xué)調(diào)查顯示，20世紀(jì)80年代我國心力衰竭的首要病因?yàn)轱L(fēng)濕性心臟瓣膜病[3]，一項(xiàng)回顧性調(diào)查顯示，與歐美國家一樣，冠心病已成為我國心力衰竭的主要病因[4]。不論冠心病或心力衰竭在我國均被廣泛關(guān)注，但對二者的合并癥冠心病心力衰竭缺乏系統(tǒng)研究。以往心力衰竭的治療主要是增強(qiáng)心肌收縮力，降低心臟前后負(fù)荷等[5]，但前者增加心肌耗氧量，后者則濃縮血液，從而加重心肌缺血狀態(tài)，一定程度上心力衰竭與冠心病的治療之間存在矛盾。近年來臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，冠心病心力衰竭治療中加入中醫(yī)治療的臨床療效明顯優(yōu)于單一西藥治療[6-8]，降低不良反應(yīng)并減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]，使越來越多研究者將目光轉(zhuǎn)向了中醫(yī)治療。血瘀既是冠心病的第一致病要素，也是心力衰竭各證型必需的病理產(chǎn)物，因此，針對血瘀的治療對冠心病合并心力衰竭是非常重要的[10]。針對冠心病合并心力衰竭的臨床研究相對較少。本研究系統(tǒng)評價活血化瘀法治療冠心病合并心力衰竭的療效與安全性，以期為冠心病合并心力衰竭的治療提供依據(jù)及思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 以公開發(fā)表的加入活血化瘀法治療冠心病合并心力衰竭的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)為研究對象。計算機(jī)檢索MedLine、PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的文獻(xiàn)；檢索詞：活血化瘀、冠心病、心力衰竭(包括缺血性心肌病、心功能不全、慢性心力衰竭、heart failure等)；檢索時間為建庫至2019年10月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)類型：RCT，不論是否使用盲法；研究對象：符合冠心病合并心力衰竭診斷，不限制冠心病類型，不限制性別、年齡、病程等因素；干預(yù)措施：對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用活血化瘀法中醫(yī)治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT；試驗(yàn)設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?；重?fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)有重復(fù)的文獻(xiàn)；動物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)研究報告、臨床醫(yī)案類文獻(xiàn)等；每組觀察例數(shù)<30例。

1.4 質(zhì)量評價 采用Cochrane評價手冊[11]中的風(fēng)險偏倚評估工具對納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評價，內(nèi)容包括：是否使用正確的隨機(jī)分配方法，是否實(shí)施分配隱藏方案，是否使用盲法、盲法的使用是否規(guī)范，數(shù)據(jù)是否完整，是否存在選擇性報告研究結(jié)果，是否存在其他來源偏倚等。

1.5 觀察指標(biāo) 臨床療效、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計分析，定量資料采用加權(quán)均方差(WMD)進(jìn)行分析，定性資料采用相對危險度(OR)和95%置信區(qū)間(CI)進(jìn)行分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1或I2<50%，提示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1或I2≥50%，提示各研究間存在明顯異質(zhì)性，需分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。以森林圖表示各統(tǒng)計檢測結(jié)果；以倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 計算機(jī)檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)794篇，其中中國知網(wǎng)524篇，萬方數(shù)據(jù)庫128篇，MedLine數(shù)據(jù)庫13篇、PubMed數(shù)據(jù)庫32篇、維普數(shù)據(jù)庫97篇。去除重復(fù)及題目或摘要明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，再通過閱讀全文，對納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行篩選，最終納入以西醫(yī)常規(guī)治療為對照組的RCT文獻(xiàn)15篇[12-26]，涉及1 330例病人，其中治療組674例，對照組656例，療程10～90 d。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征(見表1)

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價見表2。本研究評價過程中發(fā)現(xiàn)多數(shù)文獻(xiàn)未對心力衰竭病人病程、病因進(jìn)行具體描述，納入的15篇[12-26]文獻(xiàn)中，具體描述采用何種隨機(jī)方法(數(shù)字表法)僅7篇[14，17-18，20-21，23，26]文獻(xiàn)；2篇[15，19]文獻(xiàn)采用錯誤盲法(病歷號及入院順序分配)；其余文獻(xiàn)僅提及“隨機(jī)”二字，并未對是否實(shí)施分配隱藏方案、是否使用盲法做出詳細(xì)描述。其中僅2篇[17，22]提及心功能的分級方法，3篇[14，17，26]提及納入時應(yīng)選擇冠心病是引起心力衰竭的原發(fā)病因。詳見圖2、圖3。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價圖

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 顯效率 共12篇[13-15，17-20，22-26]文獻(xiàn)報道臨床療效，共納入1 112例病人，比較活血化瘀法+西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療顯效率的差異，以O(shè)R值為效應(yīng)值，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.80，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，活血化瘀法+西醫(yī)常規(guī)治療冠心病合并心力衰竭顯效率高于西醫(yī)常規(guī)治療，OR=1.61，95%CI[1.25，2.07]，Z=3.71，P=0.000 2。詳見圖4。

圖4 治療組和對照組顯效率比較的森林圖

2.4.2 無效率 有12篇[13-15，17-20，22-26]文獻(xiàn)報道無效率，共納入1 112例病人，比較活血化瘀法+西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療無效率的差異，以O(shè)R值為效應(yīng)值，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，活血化瘀法+西醫(yī)常規(guī)治療冠心病合并心力衰竭無效率低于西醫(yī)常規(guī)治療，OR=0.29，95%Cl[0.20，0.43]，Z=6.23，P<0.000 01。詳見圖5。

圖5 治療組和對照組無效率比較的森林圖

2.4.3 總有效率 共12篇[13-15，17-20，22-26]文獻(xiàn)報道總有效率，共納入1 112例病人，比較活血化瘀法+西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療總有效率的差異，以O(shè)R值為效應(yīng)值，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，活血化瘀+西醫(yī)常規(guī)治療冠心病合并心力衰竭總有效率高于西醫(yī)常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，OR=3.44，95%Cl[2.33，5.07]，Z=6.23，P<0.000 01。詳見圖6。

圖6 治療組和對照組總有效率比較的森林圖

2.4.4 NT-proBNP 共7篇[12，17，19-20，22，25-26]文獻(xiàn)報道了NT-proBNP，共納入637例病人，比較活血化瘀+西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療NT-proBNP水平的差異，以SMD值為效應(yīng)值，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，活血化瘀+西醫(yī)常規(guī)治療較西醫(yī)常規(guī)治療冠心病合并心力衰竭NT-proBNP水平明顯降低，SMD=-1.17，95%CI[-1.34，-1.00]，Z=13.59，P<0.000 01。詳見圖7。

2.4.5 LVEF 共11篇[12，15-17，19-22，24-26]文獻(xiàn)報道治療后LVEF，共納入975例病人，比較活血化瘀+西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療LVEF水平的差異，以MD值為效應(yīng)值，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=80%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，活血化瘀+西醫(yī)常規(guī)治療冠心病心力衰竭LVEF高于西醫(yī)常規(guī)治療，MD=6.14，95%CI[4.40，7.88]，Z=6.91，P<0.000 01。詳見圖8。考慮各研究間存在明顯異質(zhì)性，故進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析以明確異質(zhì)性原因。LVEF為超聲檢查項(xiàng)目，可因具體操作機(jī)器和操作者手法不同出現(xiàn)差異，同時由于治療時間相差較大，治療時間為10 d的2篇[12，21]，治療時間為14 d的4篇[17，22，25-26]，治療時間為30 d的1篇[24]，治療時間>30 d的4篇[15-16，19-20]。2篇[16-17]文獻(xiàn)均提及詳細(xì)的超聲機(jī)器型號及操作流程，故進(jìn)行亞組分類時根據(jù)治療時間不同分為2個亞組(治療時間<30 d和治療時間≥30 d)，結(jié)果顯示治療時間≥30 d的亞組異質(zhì)性較小(P=0.43，I2=0%)。詳見圖9。

圖9 治療組與對照組LVEF變化亞組分析比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評價 顯效率漏斗圖分析顯示左右不對稱，以左側(cè)居多，提示可能存在一定程度的發(fā)表偏倚，詳見圖10。造成偏倚的原因可能與納入文獻(xiàn)的療程不同有關(guān)，提示隨著治療時間延長，病人顯效率趨于穩(wěn)定。

圖10 顯效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

中醫(yī)學(xué)將冠心病歸屬于“胸痹”“真心痛”范疇，主要病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)”，氣、血、陰、陽不足為本虛，痰濁、寒凝、瘀血、氣滯為標(biāo)實(shí)。本虛中以氣虛為基礎(chǔ)，標(biāo)實(shí)以血瘀多見。心力衰竭是冠心病的終末階段，《素問·痹論篇》記載“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”，認(rèn)為心力衰竭諸癥的出現(xiàn)是因心氣不足，血行推動無力，血液在脈中運(yùn)行不暢而致心脈痹阻。一定程度上說明心力衰竭由冠心病“心痹、脈不通”進(jìn)一步發(fā)展而來，且冠心病與心力衰竭具有相似的病機(jī)：心主血脈，血液的循環(huán)運(yùn)行依賴于心氣的溫煦和推動，若氣虛無力推動血液運(yùn)行，則出現(xiàn)血停成瘀，因此，氣虛血瘀是冠心病和心力衰竭的共同病機(jī)。實(shí)證血瘀是冠心病合并心力衰竭常見的證候，隨著心功能下降，血瘀證積分逐漸增加[27]。李越華等[28]回顧分析164例冠心病病人的中醫(yī)辨證分型與心功能及血液流變學(xué)之間關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病各證型以血瘀證型存在明顯的左心室收縮功能減退，甚至不能維持正常的泵血功能。林金忠等[29]觀察96例慢性心力衰竭病人中醫(yī)實(shí)證的3種類型，其中心血瘀阻型左心室整體收縮功能及左心室結(jié)構(gòu)改變均較痰濁壅塞型、陰寒凝滯型病理損害嚴(yán)重，提示血瘀一定程度上決定心臟損傷程度。血瘀既是冠心病合并心力衰竭的中心病理環(huán)節(jié)，又是主要病理產(chǎn)物，影響整體病程進(jìn)展，對病情變化發(fā)揮著重要的作用。目前，國內(nèi)外對血瘀的研究已達(dá)到細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)水平，不僅從血液流變學(xué)、微循環(huán)障礙等角度分析，近年來，進(jìn)一步通過免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞分子水平深入闡述血瘀證特異的“病理現(xiàn)象”[30]?！八就獯?nèi)、表里統(tǒng)一”，遵循不同學(xué)科的邏輯判斷方法，借鑒西醫(yī)客觀指標(biāo)以拓寬思路，結(jié)合中醫(yī)學(xué)的整體觀念、辨證論治及標(biāo)本兼治，認(rèn)識到血瘀證不僅是一組特異的病象，更是連接虛與實(shí)互相轉(zhuǎn)換、實(shí)與實(shí)相互連接的重要因素，針對血瘀各個方面提出了相應(yīng)的治療措施，尤其在心血管疾病方面療效顯著，活血化瘀法治療冠心病合并心力衰竭值得推廣，臨床中完善科研，再以科研指導(dǎo)臨床，不僅是循證醫(yī)學(xué)的目的，更是循證醫(yī)學(xué)的目標(biāo)。

本次Meta分析結(jié)果顯示，與西醫(yī)常規(guī)治療比較，加入活血化瘀法的中西醫(yī)治療冠心病合并心力衰竭，能提高臨床顯效率及總有效率，降低NT-proBNP，提示活血化瘀+西醫(yī)常規(guī)治療冠心病合并心力衰竭有肯定的療效。LVEF變化涉及心室重塑和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活與改變，療效判定是一個長期過程，短期治療差異較大，且測量結(jié)果由于各種不可避免的因素存在偏差，但亞組分析中，治療時間較長的組別(>30 d)明顯改善。本次Meta分析納入的文獻(xiàn)在方法學(xué)描述中，7篇文獻(xiàn)[14，17-18，20-21，23，26]提及采用具體隨機(jī)方法(隨機(jī)數(shù)字表法)，僅2篇文獻(xiàn)[22，24]提及使用盲法，其余文獻(xiàn)均未提及是否使用盲法或盲法使用錯誤、分配方案的隱匿性是否完整，未提及后期隨訪、失訪及剔除或脫落情況。本研究對英文文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索，但最終納入的均為中文文獻(xiàn)，可能與國內(nèi)外對中成藥單體成分的要求不同有關(guān)，故存在語種偏倚。盡管本研究納入文獻(xiàn)存在偏倚和不足，但結(jié)果提示活血化瘀法+西醫(yī)常規(guī)治療相較西醫(yī)常規(guī)治療可改善冠心病心力衰竭臨床總有效率及LVEF、NF-proBNP指標(biāo)，值得臨床進(jìn)一步深入研究。本研究納入文獻(xiàn)在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用活血化瘀的中醫(yī)治療，方案本身就存在偏倚，今后研究應(yīng)采用合理的盲法(如中藥安慰劑等)并進(jìn)行隨訪，從多角度收集試驗(yàn)數(shù)據(jù)、描述失訪情況及原因，增加可信度，詳細(xì)報道不良反應(yīng)和安全性，納入更多合理的多中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)進(jìn)行評價。