貝伐單抗聯(lián)合治療方案在膠質母細胞瘤Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗的研究進展

胡奕奕，王宏勤，段虎斌，郎麗敏

腦膠質瘤是顱內(nèi)常見的原發(fā)性惡性腫瘤，我國腦膠質瘤年發(fā)病率為5/10萬～8/10萬，其中膠質母細胞瘤約占一半以上，同時具有較高的侵襲性、易復發(fā)性和不可治愈性。目前公認的治療方案可追溯至2005年Stupp等[1]的研究，即在保證安全前提下盡可能多的切除腫瘤，同時給予同步放化療和輔助化療。按照Stupp方案治療的病人中位生存期為12～15個月，平均復發(fā)時間為7個月，復發(fā)病人中位生存期僅為6～7個月。由此可見，膠質母細胞瘤病人的治療效果仍有待提高。

1 貝伐單抗的藥理機制

隨著對膠質母細胞瘤分子病理及分型的深入研究，識別不同的病理類型和進展階段，再進行針對性治療可使病人得到更大的生存獲益。其中血管內(nèi)皮生長因子相關通路在膠質母細胞瘤發(fā)展中發(fā)揮著重要作用：一方面，腫瘤等組織釋放相關因子特異性結合血管內(nèi)皮細胞受體促進血管增殖，導致腫瘤浸潤、轉移；另一方面，誘導生成的腫瘤血管發(fā)育不成熟，存在結構及功能異常，易發(fā)生滲出等，引起腫瘤間質內(nèi)壓力過高，影響化療藥物起效[2]。貝伐單抗是一種重組人源化的IgG1單克隆抗體，可阻斷血管內(nèi)皮生長因子與配體結合，從而明顯降低因血管快速增殖發(fā)生的腫瘤侵襲，同時促進血管內(nèi)皮修復，明顯降低血管通透性，減輕血管源性腦水腫，并促進化療藥物的滲透。

2 貝伐單抗聯(lián)合治療方案

已完成的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗可見，貝伐單抗單藥方案應用較少，主要原因是可能引起出血等并發(fā)癥，僅評估復發(fā)的膠質母細胞瘤病人療效。早期兩項Ⅱ期臨床研究結果顯示，單藥治療方案較先前化療方案(如甲基芐肼+環(huán)己亞硝脲+長春新堿方案等)有較大的抗腫瘤活性，如生存期延長、類固醇藥物使用劑量減少等，同時常見的不良反應如疲勞、高血壓、惡心及3級以上不良事件發(fā)生率基本等同貝伐單抗在其他腫瘤中的數(shù)據(jù)[3-4]，促進了美國食品和藥品管理局(FDA)對貝伐單抗的批準使用。進一步優(yōu)化單藥治療方案，可減少其引起的并發(fā)癥，分為兩種方案，一是選擇腦動脈內(nèi)灌注貝伐單抗局部治療，二是調(diào)整使用時間和劑量，然而尚無大樣本數(shù)據(jù)支持其療效更優(yōu)。

評估貝伐單抗聯(lián)合治療方案，無論是試驗數(shù)量還是納入病人數(shù)量均遠大于單藥方案，結果具有可信度，這些治療方案歸納為以下6種：烷化劑、拓撲異構酶抑制劑、亞硝基脲類、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)通路抑制劑、間質表皮轉化因子(MET)通路抑制劑。

2.1 貝伐單抗聯(lián)合烷化劑 替莫唑胺是具有代表性的烷化劑藥物，通過對DNA鳥嘌呤O6烷基化，干擾腫瘤細胞自我修復，進而達到抗腫瘤的目的。目前標準的Stupp方案以替莫唑胺為主要化療藥物，因此，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺療效及安全性被廣泛地評估。

首次診斷的膠質母細胞瘤病人，貝伐單抗聯(lián)合治療方案為Stupp方案+貝伐單抗。Lai等[5]多中心研究顯示，聯(lián)合貝伐單抗較單純Stupp方案相比，病人6個月無進展生存率顯著延長(88%和58%)。以下兩項大型Ⅲ期臨床研究，進一步證實了貝伐單抗在無進展生存期方面的作用。Chinot等[6]將921例病人隨機分為貝伐單抗聯(lián)合治療組及Stupp方案組，該研究療效的評估項目和標準較之前的研究更嚴格，如影像學的評估、糖皮質激素的使用、生存質量的評估及簡易精神狀態(tài)檢查量表，結果顯示，貝伐單抗聯(lián)合治療組無進展生存期(10.6個月和6.2個月)顯著延長了4.4個月，貝伐單抗聯(lián)合治療組、Stupp方案組使用過糖皮質激素病人百分比分別為2.2%和9.3%，卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)維持在70分以上時間分別為9個月和6個月，以上數(shù)據(jù)均證明了貝伐單抗聯(lián)合治療方案的益處，但兩組不良事件發(fā)生率較接近(98.5%和96.0%)，聯(lián)合治療組嚴重事件發(fā)生數(shù)量更多，且血栓栓塞、出血、消化道穿孔等發(fā)生率更高。Gilbert等[7]研究方法及數(shù)據(jù)結果類似，進一步論證了貝伐單抗早期用藥僅在無進展生存期方面的顯著作用，未發(fā)現(xiàn)其能延長總生存期。

復發(fā)膠質母細胞瘤病人的貝伐單抗聯(lián)合治療方案為替莫唑胺+貝伐單抗。但由于病人預后差，近年來對該方案的優(yōu)化主要是改變替莫唑胺使用劑量等。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，6個月無進展生存率分別為4.7%、18.8%、52.0%，總生存期為16.7～37.0周[8-11]。6個月無進展生存率變化范圍較廣，其原因可能是由于研究影像學評估的主觀可變性所致，如采用RANO標準或Macdonald標準判斷腫瘤是否進展。

2.2 貝伐單抗聯(lián)合拓撲異構酶抑制劑 伊立替康為拓撲異構酶1抑制劑，在DNA合成過程中可誘導DNA單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結構解旋并阻止斷裂單鏈再連接，達到細胞毒性目的。伊立替康是應用于復發(fā)膠質母細胞瘤的早期藥物之一。

首次診斷的膠質母細胞瘤病人聯(lián)合治療方案為伊立替康+以貝伐單抗為主要化療藥物方案或伊立替康+貝伐單抗+Stupp方案，對照組多采用Stupp方案。3項隨機對照研究中，有兩項將6個月無進展生存率作為主要終點事件，結果均支持貝伐單抗聯(lián)合伊立替康在無進展生存期方面的積極作用，但低于貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺方案[12-14]。影像學對腫瘤的假性進展尚無規(guī)范標準，以無進展生存期作為主要終點事件可能結果具有主觀性。不良事件中，聯(lián)合伊立替康方案治療后病人消化系統(tǒng)毒性方面發(fā)生率較多，如腹瀉、口腔炎、消化道穿孔等，且有1例病人發(fā)生死亡。復發(fā)膠質母細胞瘤病人聯(lián)合治療方案為伊立替康+貝伐單抗。Gilbert等[15]進行的單中心隨機對照試驗顯示，貝伐單抗+伊立替康與貝伐單抗+替莫唑胺無進展生存時間方面近似，且數(shù)據(jù)基本與其他前瞻性研究結果相似，而在總生存期方面貝伐單抗+替莫唑胺更優(yōu)。貝伐單抗+替莫唑胺未出現(xiàn)意外事件，不良事件多為低級，病人可耐受。

2.3 貝伐單抗聯(lián)合亞硝基脲類 亞硝基脲類屬于細胞周期非特異性藥物，用于膠質母細胞瘤治療的藥物有依托泊苷、洛莫司汀等，其中洛莫司汀具有良好的脂溶性，可通過血腦屏障，目前常用于復發(fā)病人的挽救性治療。Taal等[16]研究將Ⅱ期臨床試驗結果以9個月總生存率作為首要終點，結果顯示貝伐單抗+洛莫司汀組(87%)顯著高于貝伐單抗單藥治療組(38%)及洛莫司汀(43%)單藥治療組。貝伐單抗聯(lián)合洛莫司汀方案治療的病人骨髓抑制事件增多，尤其是血小板減少癥。為減少貝伐單抗應用的不良事件發(fā)生，Weathers等[17]將治療方案調(diào)整為貝伐單抗(5 mg/kg，3周1次)+洛莫司汀，結果顯示兩組無進展生存期和總生存期無明顯改善，但進一步證實貝伐單抗聯(lián)合洛莫司汀具有明顯的骨髓抑制作用。

2.4 貝伐單抗聯(lián)合mTOR通路抑制劑 mTOR作為眾多信號轉導通路匯聚的作用靶點，是近年來靶向治療研究的重要方向。目前已完成的Ⅱ期臨床試驗僅有依維莫司、替西羅莫司。

首診的膠質母細胞瘤病人客觀緩解率為61%，6個月無進展生存率為73%，無進展生存期為11.3個月[18]，與貝伐單抗+Stupp方案數(shù)據(jù)相似。不良事件發(fā)生類型與貝伐單抗相關的發(fā)生率均較低，如高血壓(14%)、靜脈血栓栓塞(13%)、蛋白尿(5%)等；與依維莫司相關的發(fā)生率均較低，如肺炎(7%)、口腔黏膜炎(5%)、高脂血癥(4%)等。

關于復發(fā)膠質瘤母細胞瘤mTOR抑制劑聯(lián)合貝伐單抗的臨床研究較少，替西羅莫司+貝伐單抗方案[19]納入的病人僅有13例，m-PFS(8周)、m-OS(15周)未能證實該聯(lián)合治療方案的優(yōu)勢?？傊?，mTOR抑制劑作為化療靶點在膠質母細胞瘤臨床研究中，無論是作用機制還是療效尚未得到明確，期待新一代藥物的開發(fā)及試驗。

2.5 貝伐單抗聯(lián)合EGFR通路的分子靶向藥物 EGFR信號通路的分子靶向治療藥物包括小分子酪氨酸激酶抑制劑(如厄洛替尼)、單克隆抗體類(如EGFR-西妥昔單抗)，其均得到了臨床前廣泛評價，但貝伐單抗參與的聯(lián)合治療方案數(shù)量較少。

首次診斷膠質母細胞瘤聯(lián)合治療方案為厄洛替尼+貝伐單抗+Stupp方案，59例病人中位無進展生存期為13.5個月，中位總生存期為18個月，均略高于貝伐單抗+Stupp方案，但由于病例數(shù)量較少，需納入大樣本量病人進一步觀察。與厄洛替尼相關的不良事件包括皮疹、腹瀉等發(fā)生率較低[20]。

復發(fā)膠質母細胞瘤病人的治療方案包括厄洛替尼+貝伐單抗、西妥昔單抗+貝伐單抗+伊立替康。厄洛替尼+貝伐單抗方案6個月無進展生存率為29.2%、無進展生存期為18周[21]；西妥昔單抗+貝伐單抗+伊立替康方案無進展生存期為25.5周，中位總生存期為27周，均低于貝伐單抗其他聯(lián)合治療方案，皮膚毒性事件發(fā)生仍常見[22]。

2.6 貝伐單抗聯(lián)合MET通路的單克隆抗體藥物 c-MET屬于受體酪氨酸激酶家族，常在上皮細胞中表達，多與天然配體肝細胞生長因子(HGF)結合，并通過細胞內(nèi)多種信號轉導維持正常生理功能。目前已知的多數(shù)腫瘤中，HGF/c-MET異常是較常見，膠質母細胞瘤c-MET表達水平高于低級別膠質瘤，近年來已成為靶向治療方向。

復發(fā)膠質母細胞瘤評估奧納妥珠單抗+貝伐單抗療效及安全性[23]，病人無進展生存期(3.9個月)較低，但亞組分析發(fā)現(xiàn)，HGF高表達群組無進展生存期可達6.1個月，提示治療方案有效性；不良事件周圍水腫(44.6%)、低蛋白血癥(12.3%)發(fā)生率較高。

需要注意的是，針對該通路的其他抑制劑多數(shù)處于Ⅰ期臨床研究，對其耐藥性機制的研究發(fā)現(xiàn)幾種關鍵蛋白，如成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、環(huán)氧化酶2(COX2)等，提示多靶點聯(lián)合治療可能產(chǎn)生較好的療效。

3 小 結

對于首次診斷的膠質母細胞瘤，貝伐單抗聯(lián)合Stupp方案是目前應用最多、廣泛的一種，其能延長病人中位無進展生存期，但并非使病人得到總的生存收益。一項網(wǎng)狀Meta分析對比貝伐單抗聯(lián)合Stupp方案、貝伐單抗聯(lián)合伊立替康、貝伐單抗聯(lián)合西侖吉肽及單純Stupp方案，比較生存期顯示，各方案差異無統(tǒng)計學意義，但從秩序圖上推斷聯(lián)合治療方案可能有較好的干預效果，一定程度上反映了貝伐單抗的積極意義[24]。復發(fā)的膠質母細胞瘤病人目前尚無統(tǒng)一的治療方案，貝伐單抗聯(lián)合伊立替康應用較早，既往研究顯示，與貝伐單抗單藥方案相比，聯(lián)合方案6個月無進展生存率、客觀反映率較高[25]。其他的治療方案相互之間尚缺乏直接的臨床前瞻性數(shù)據(jù)對比。貝伐單抗聯(lián)合治療方案的Ⅱ期/Ⅲ期臨床研究資料匯總見表1～表3。盡管對膠質母細胞瘤的治療一直在進步，腫瘤進展和復發(fā)仍不可避免，治療前景廣闊，需進一步優(yōu)化治療方案，并開展前瞻性大樣本隨機對照試驗，以此獲得循證證據(jù)指導臨床工作。

表1 貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺Ⅱ期/Ⅲ期臨床研究資料比較

表2 貝伐單抗聯(lián)合伊立替康Ⅱ期/Ⅲ期臨床研究資料比較

表3 貝伐單抗聯(lián)合其他方案Ⅱ期/Ⅲ期臨床研究資料比較