血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對原發(fā)性高血壓病人缺血性腦卒中一級預防作用的網(wǎng)狀Meta分析

相耐兵，李青芳，賈玉娟，侯玉立

腦卒中是我國成年人死亡的主要原因。一項涉及106 281例既往無心血管疾病病人研究顯示，我國腦卒中死亡人數(shù)居高不下的主要原因是吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、家族卒中史，其中，高血壓是導致腦卒中的主要可控危險因素[1]。美國最新高血壓指南指出，一線口服降壓藥物包括噻嗪類利尿劑(thiazide diuretics)、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptorblocker，ARB)及鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCB)[2]。其中ARB類藥物不僅具有降壓作用，并且通過抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphoinosit-ide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)信號傳導通路、有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號轉導通路及Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)發(fā)揮神經(jīng)保護作用[3]。因此，ARB類降壓藥對腦卒中一級預防具有重要的作用。目前臨床上多數(shù)是關于ARB類降壓藥物與其他類型降壓藥比較的隨機對照試驗，關于ARB類降壓藥對腦卒中一級預防的有效性報道較少。本研究利用網(wǎng)狀Meta分析模型，觀察ARB類降壓藥對原發(fā)性高血壓病人腦卒中一級預防的療效，并對不同類型ARB類降壓藥的療效進行比較排序，以期指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 技術路線 首先繪制流程圖，闡述本研究技術路線，指導研究有序進行，包括制定納入及排除標準、制定文獻檢索策略并檢索相關數(shù)據(jù)庫、文獻篩選及數(shù)據(jù)收集、質量評價、數(shù)據(jù)錄入并進行統(tǒng)計學分析。詳見圖1。

圖1 研究技術路線圖

1.2 研究方法

1.2.1 納入和排除標準 納入標準：研究類型為隨機對照試驗，語種不限；研究對象為原發(fā)性高血壓病人[收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥80 mmHg[2]]，既往無腦卒中發(fā)作史，不受病人年齡、性別、地區(qū)影響；干預措施主要為ARB類降壓藥的一種或幾種，包括厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿奇沙坦、奧美沙坦、伊普沙坦等降壓藥的一種或幾種；對照組為噻嗪類利尿藥、β-受體阻滯劑(beta receptor blocking agent，β-blockers)、CCB類降壓藥、ACEI類降壓藥、ARB類降壓藥、α受體阻滯劑(alpha receptor blocking agent，α-blockers)或安慰劑中的一種或幾種，干預時間不限；結局指標包括致命性腦卒中和非致命性腦卒中。排除標準：非隨機對照試驗；研究對象為繼發(fā)性高血壓病人；納入和排除標準不詳?shù)难芯?；干預措施不詳?shù)难芯?；存在明顯的錯誤或納入研究數(shù)據(jù)具體不詳并無法提取數(shù)據(jù)的研究。

1.2.2 文獻檢索 中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等；英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane Library、EMbase等。計算機檢索建庫至2020年3月發(fā)表的、關于不同類型ARB降壓藥對既往無腦卒中病史的原發(fā)性高血壓病人腦卒中一級預防的隨機對照試驗。對報道信息不全或數(shù)據(jù)存在一定問題的研究，聯(lián)系作者盡可能補充遺漏的信息。

檢索策略：中文檢索策略為“高血壓”和(“血管緊張素受體拮抗劑”或“血管緊張素受體阻斷劑”或“厄貝沙坦”或“氯沙坦”或“纈沙坦”或“替米沙坦”或“坎地沙坦”或“阿奇沙坦”或“奧美沙坦”或“伊普沙坦”)和(“缺血性腦卒中”或“腦?！被颉澳X血管疾病”或“腦血管閉塞”或“腦血管意外”或“腦梗塞”或“腦血栓”或“缺血性腦病”或“中風”或“卒中”)。英文檢索策略為(“hypertension”or“blood pressure，high”or“blood pressures，high”or“high blood pressure”or“high blood pressures”)and(“angiotensin receptor antagonists”or“antagonists，angiotensin receptor”or“receptor antagonists，angiotensin” or“angiotensin receptor blockers”or“receptor blockers，angiotensin”or“angiotensin Ⅱ receptor antagonists”or“angiotensin Ⅱ receptor blockers”or“irbesartan”or“l(fā)osartan”or“valsartan”or“telmisartan”or“candesartan”or“azilsartan”or “olmesartan”or“epsartan”)and“stroke”。同時根據(jù)數(shù)據(jù)庫要求不同調整具體格式。

1.2.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)收集 文獻篩選：由兩位研究員獨立按照檢索策略，對所有數(shù)據(jù)庫進行原始檢索，得到所有可能與本研究相關的文獻。之后通過閱讀文獻標題及摘要，排除與本研究明顯無關的文獻。最后通讀全文，根據(jù)納入及排除標準，對文獻進行篩選。若篩選過程中遇到分歧，經(jīng)過討論達成一致或與第三方協(xié)商解決。

數(shù)據(jù)收集：繪制文獻信息提取圖表，由兩位研究員獨立對納入文獻進行信息提取，提取過程中遇到分歧與第三方協(xié)商解決。提取信息包括納入研究題目、作者、發(fā)表時間、干預措施、干預組與對照組樣本量、各組腦卒中發(fā)生數(shù)量、隨訪時間、隨機分配方法、分配隱藏、盲法、失訪或退出情況等。

1.2.4 文獻質量評價 根據(jù)Cochrane風險偏倚評估工具(The Cochrane Collaboration′s Tool for Assessing Risk of Bias)對納入的文獻進行質量評價，評價內容包括：選擇偏倚，即是否采用隨機對照方法進行分組，隨機方法是否正確，是否采用分配隱藏、分配隱藏正確與否；實施偏倚，對研究者和受試者是否采用盲法，若采用盲法，對具體采用何種盲法進行詳細描述；測量偏倚，對研究結果評價者是否采用盲法，是否避免評價者主觀因素對數(shù)據(jù)收集的影響；隨訪偏倚，即研究結果的完整性如何，是否存在失訪及退出情況，各組失訪和退出人數(shù)，失訪和退出的原因及作者是否對失訪和退出人群進行分析處理、是否消除失訪和退出對研究結果的影響；報告偏倚，即是否存在選擇性報告研究結果。

1.3 數(shù)據(jù)分析 根據(jù)最終收錄的文獻提取信息，應用Stata15.1軟件進行網(wǎng)狀Meta分析。首先繪制各種干預措施直接比較的網(wǎng)狀圖，確保網(wǎng)狀圖中所有端點均為ARB類降壓藥，若網(wǎng)狀圖存在不是ARB類降壓藥的端點，補充納入該端點代表藥物對腦卒中一級預防的隨機對照試驗，完善整個網(wǎng)狀圖，使不同類型ARB降壓藥之間存在直接或間接可比性。若網(wǎng)狀圖中存在“閉環(huán)”，對形成“閉環(huán)”的不同比較進行不一致性檢驗，結果以相對危險度(RR)及95%置信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)表示，若RR值接近1，說明不同比較之間不一致性越低，具有可比性。繪制結果輸出圖及樹狀圖，對輸出的結果及樹狀圖進行分析，比較不同ARB類降壓藥對腦卒中一級預防的有效性，并描述這些比較是否有統(tǒng)計學意義。繪制漏斗圖，應用Stata15.1對納入數(shù)據(jù)進行發(fā)表偏倚檢測，評估納入研究是否存在發(fā)表偏倚及小樣本效應。若納入研究均集中于中線附近，且基本呈對稱分布，說明發(fā)表偏倚對本研究影響較小。繪制比較各種藥物療效的療效排序圖，療效圖中曲線下面積越小，說明藥物療效越好，對最終納入的藥物進行療效排序，比較對腦卒中的預防效果。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及基本特征 根據(jù)檢索策略，通過計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、EMbase等數(shù)據(jù)庫，共檢索到相關文獻2 888篇。使用EndNote進行初步篩查，剔除重復文獻368篇，得到2 520篇文獻。閱讀文獻標題及摘要，刪除明顯不符合研究要求的文獻2 275篇，剩余文獻245篇。最后通讀全文，得到符合研究的文獻7篇，共納入7項研究。對納入的7項研究應用Stata15.1軟件進行預處理，得到網(wǎng)狀圖，由于網(wǎng)狀圖中存在非ARB類降壓藥的端點，之后補充5項研究，共12項研究[4-15]。12項研究涉及27 271例病人，包括8種藥物，分別為氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、硝苯地平、氨氯地平、安慰劑、馬來酸依那普利葉酸片。文獻檢索流程及結果見圖2，納入文獻基本特征見表1。

圖2 文獻檢索流程及結果

表1 納入文獻基本特征

2.2 納入文獻的質量評價 根據(jù)Cochrane風險偏倚評估工具對納入的研究進行質量評價。選擇偏倚：納入的12項研究均采用隨機方法進行分組，6項研究采用分配隱藏；實施偏倚和測量偏倚，納入的12項研究中6項采用盲法，且均為雙盲；隨訪偏倚，納入的12項研究中有6項存在失訪或退出，主要是由于隨訪周期過長或嚴重藥物不良反應導致的，其余6項無失訪或退出情況；報道偏倚，納入的12項研究均未報道偏倚。納入的研究相對偏倚性較大，循證醫(yī)學價值一般。詳見表2。

表2 納入文獻的質量評價

2.3 統(tǒng)計分析結果

2.3.1 網(wǎng)狀圖 多種干預措施(多種降壓藥)對腦卒中一級預防療效直接比較的網(wǎng)絡圖。詳見圖3。

圖3 多種干預措施直接比較的網(wǎng)絡圖

2.3.2 不一致性檢驗結果 兩項不一致性檢驗結果RR值均接近于1，說明納入研究直接比較與間接比較差異不大，可進行一致性分析。詳見圖4。

圖4 不一致性檢驗結果

2.3.3 網(wǎng)狀Meta分析結果 氯沙坦與纈沙坦[RR=0.59，95%CI(0.13，2.65)]、坎地沙坦[RR=0.39，95%CI(0.08，1.81)]、厄貝沙坦[RR=0.49，95%CI(0.02，10.79)]相比，纈沙坦與坎地沙坦[RR=0.65，95%CI(0.12，3.61)]、厄貝沙坦[RR=0.83，95%CI(0.03，19.83)]相比，厄貝沙坦與坎地沙坦[RR=0.78，95%CI(0.03，19.10)]相比，差異無統(tǒng)計學意義，但不能否認存在臨床差異。對腦卒中一級預防的療效而言，氯沙坦與纈沙坦[RR=0.59，95%CI(0.13，2.65)]、坎地沙坦[RR=0.39，95%CI(0.08，1.81)]、厄貝沙坦[RR=0.49，95%CI(0.02，10.79)]相比，氯沙坦療效更好；纈沙坦與坎地沙坦[RR=0.65，95%CI(0.12，3.61)]、厄貝沙坦[RR=0.83，95%CI(0.03，19.83)]相比，纈沙坦療效更好；厄貝沙坦與坎地沙坦[RR=0.78，95%CI(0.03，19.10)]相比，厄貝沙坦效果更好。網(wǎng)狀Meta分析數(shù)據(jù)輸出圖見圖5，網(wǎng)狀Meta分析樹狀圖見圖6。

圖5 網(wǎng)狀Meta分析數(shù)據(jù)輸出圖

圖6 網(wǎng)狀Meta分析樹狀圖

2.3.4 發(fā)表偏倚 對納入的12項研究進行發(fā)表偏倚分析，納入的12項研究均集中于中線附近，基本呈對稱分布，表明發(fā)表偏倚對本研究的影響較小。詳見圖7。

圖7 發(fā)表偏倚的漏斗圖(A為纈沙坦；B為氨氯地平；C為硝苯地平；D為厄貝沙坦；E為馬來酸依那普利葉酸片；F為氯沙坦；H為安慰劑；G為坎地沙坦)

2.3.5 藥物療效排序 對ARB類降壓藥而言，氯沙坦對腦卒中的一級預防療效較好，其余依次為纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦。詳見圖8。

圖8 藥物療效排序

3 討 論

腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中約占全部腦卒中人數(shù)的70%[16-17]。由于缺血性腦卒中導致致殘率、致死率均較高，缺血性腦卒中的二級預防已得到人們的普遍重視，但對缺血性腦卒中的一級預防缺乏相關認識。腦卒中的一級預防主要指對既往無腦卒中病史，但存在引發(fā)腦卒中危險因素高危人群的預防，通過改變不健康的生活飲食習慣、作息規(guī)律，改善可控制的危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、心血管疾病、吸煙、飲酒、肥胖、精神心理壓力等)達到降低腦卒中發(fā)生率的目的[18-20]。高血壓是導致腦卒中的主要可控危險因素，其中腦卒中人群高血壓發(fā)病率為88%[16]。

ARB類降壓藥通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，達到抑制血管平滑肌收縮和水鈉潴留，降低血壓目的。腦卒中一級預防的機制[3]：①腦組織存在獨立的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)，RAS產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與腦組織1型AngⅡ受體結合，刺激腦組織內氧化應激反應、炎癥反應，而ARB類降壓藥可抑制AngⅡ與腦組織內1型AngⅡ受體結合，達到保護腦組織的目的。②神經(jīng)系統(tǒng)廣泛存在PI3K/Akt信號通路，ARB類降壓藥通過該信號通路刺激一氧化氮合酶活性，促使一氧化氮產(chǎn)生，發(fā)揮腦組織保護作用。③腦組織中廣泛存在MAPK信號傳導通路，ARB類降壓藥通過直接或間接途徑抑制MAPK信號傳導通路中的Jun氨基端激酶信號通路及p38 MAPK信號通路，抑制由該通路產(chǎn)生的氧化應激反應及炎癥反應，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。④相關研究表明，神經(jīng)元組織損傷后釋放危險因子與TLR結合，從而產(chǎn)生氧化應激及炎癥反應，ARB類降壓藥可抑制危險因子與TLR結合，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[17，21]。

ARB類降壓藥的多種神經(jīng)保護機制證實ARB類降壓藥在腦卒中一級預防中的可能作用。目前臨床關于ARB類降壓藥對腦卒中預防療效的隨機對照試驗較多，但缺乏ARB類降壓藥直接比較的證據(jù)，每種ARB類降壓藥對腦卒中的一級預防是否存在差異？若存在差異，哪種ARB類降壓藥對于腦卒中的一級預防更有效？臨床尚無定論。本研究收集關于ARB類降壓藥對腦卒中一級預防的隨機對照試驗，利用網(wǎng)狀Meta分析方法，對研究信息進行整合、比較，得到常見的幾種ARB類降壓藥對腦卒中一級預防有效性的排序圖，其中，氯沙坦療效最好，其余依次為纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦。本研究中氯沙坦與纈沙坦[RR=0.59，95%CI(0.13，2.65)]、坎地沙坦[RR=0.39，95%CI(0.08，1.81)]、厄貝沙坦[RR=0.49，95%CI(0.02，10.79)]相比，纈沙坦與坎地沙坦[RR=0.65，95%CI(0.12，3.61)]、厄貝沙坦[RR=0.83，95%CI(0.03，19.83)]相比，厄貝沙坦與坎地沙坦[RR=0.78，95%CI(0.03，19.10)]相比，差異均無統(tǒng)計學意義。分析原因可能為本研究納入文獻的樣本量有限或缺乏各種ARB類降壓藥之間直接比較的證據(jù)。

本研究存在以下不足：①納入的個別文獻未采用盲法及分配隱藏，文獻質量較低；②納入的個別文獻存在ARB類降壓藥組與安慰劑組比較，安慰劑組給予的治療無統(tǒng)一標準；③納入的個別文獻隨訪時間過短，且各研究隨訪時間不統(tǒng)一，可能導致某些研究因隨訪時間過長，夸大了腦卒中發(fā)病率，而在某些研究中因隨訪時間太短降低腦卒中發(fā)病率；④對照組與干預組給藥次數(shù)及給藥劑量無統(tǒng)一標準，各類降壓藥生產(chǎn)廠家不同，可能對分析結果造成一定的誤差；⑤缺乏近3年的原始研究，導致研究結果及結論缺乏時效性。

本研究對納入的4種不同類型ARB類降壓藥干預原發(fā)性高血壓病人腦卒中一級預防的有效性進行比較，氯沙坦療效最好，其余依次為纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦。雖然4種降壓藥之間比較差異無統(tǒng)計學意義，但不能忽視存在的臨床差異。今后通過納入各類樣本數(shù)量更大及循證學價值更高的臨床隨機對照試驗，可能得到關于不同類型ARB降壓藥對腦卒中一級預防有效性的比較，進而指導臨床用藥。