富心方加載治療氣虛血瘀痰濁型冠心病的臨床療效及對炎性因子的影響

蔡欣玲，賈美君，黃盛娜，史嘉煒，徐 燕

近年來，冠心病發(fā)病率不斷升高，2018年用藥指南指出，我國冠心病發(fā)病和死亡人數持續(xù)增加，較1990年死亡人數增加了90%，提示冠心病的防治意義重大；炎癥是冠心病的重要病理機制，炎癥反應是斑塊形成的中心環(huán)節(jié)[1-3]，內皮細胞損傷后分泌多種炎性因子，促進泡沫細胞形成，最終導致粥樣硬化斑塊。其中白細胞介素-17(IL-17)是加重冠心病的獨立預測因子，可指導心絞痛病人的危險分層[4]。白細胞介素-18(IL-18)參與心絞痛的炎癥反應，加快降解細胞外基質[5]。

冠心病歸屬于中醫(yī)學“胸痹”“心痛”范疇，古代醫(yī)家對胸痹的治法總結為活血、化瘀、理氣、祛痰等。有研究顯示，冠心病中醫(yī)證型以氣虛血瘀或兼夾痰濁內阻證為多[6]。富心方是上海曙光醫(yī)院心內科徐燕主任傳承海派中醫(yī)丁氏內科療法基礎上，結合現(xiàn)代疾病譜變化創(chuàng)制的治療冠心病心絞痛的有效驗方，該方具有益氣活血、化痰通絡的功效。本研究觀察富心方治療氣虛血瘀痰濁型冠心病的臨床療效及對炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2018年12月上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院心血管科收治的冠心病病人66例，符合中醫(yī)氣虛血瘀痰濁型。采用隨機數字表法分為對照組和用藥組，各33例。本研究經過醫(yī)院臨床倫理委員會審查備案，倫理編號為2019-66-15-01。所有病人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 冠心病根據國際心臟病學會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專題組制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標準》和2010年中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準；穩(wěn)定型心絞痛診斷標準參照2007年中華醫(yī)學會心血管病學分會及中華心血管病雜志編輯委員會制定的《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》；心絞痛分級標準參考加拿大心血管協(xié)會(CCS)心絞痛嚴重程度分級。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥治療冠心病臨床研究指導原則》中的氣虛血瘀痰濁型辨證標準。

1.3 納入標準 年齡18～80歲；符合冠心病診斷；符合中醫(yī)胸痹診斷標準，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀痰濁型。

1.4 排除標準 合并心腦血管、肝臟、造血、免疫系統(tǒng)等嚴重原發(fā)?。缓喜⑻悄虿乐夭l(fā)癥、高血壓嚴重并發(fā)癥；合并感染、電解質紊亂等并發(fā)癥；合并精神??；妊娠及哺乳期婦女；研究者認為不宜進行臨床試驗者。

1.5 治療方法 對照組給予阿司匹林、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、他汀類等藥物治療。用藥組在西藥基礎治療加用富心方，免煎顆粒購自江陰天江藥業(yè)有限公司，用法：每次將所有免煎顆粒藥物取出半袋，用溫熱的白開水沖泡至100～150 mL攪拌均勻后飲用，每日2次口服。兩組均治療12周。

1.6 臨床療效評定 參照2002年國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》，根據證候積分分為顯效、有效、無效、加重。積分減少率(%)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

1.7 觀察指標

1.7.1 臨床資料 人口學資料包括年齡、性別、身高、體重、民族、職業(yè)；臨床資料包括病史、病程、合并疾病等；肌鈣蛋白I(cTnI)、射血分數(EF)。

1.7.2 主要效應指標 于治療前后記錄病人每周心絞痛發(fā)作次數、中醫(yī)證候積分(如胸悶、胸痛、心悸、疲倦乏力、自汗、畏寒肢冷、腰膝酸軟、不寐、形體肥胖、嘔惡痰涎、肢麻沉重、頭痛如裹)。

1.7.3 次要效應指標 采用酶聯(lián)免疫吸附測定法于治療前、治療4周后、治療12周后檢測炎性因子(IL-17、IL-18)。

1.7.4 安全性指標 于治療前和治療12周后測定血常規(guī)、肝腎功能電解質。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較(見表1)

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(見表2)

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較(見表3)

表3 兩組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

2.4 兩組治療前后每周心絞痛發(fā)作次數比較(見表4)

表4 兩組每周心絞痛發(fā)作次數比較(±s) 單位：次

2.5 兩組治療前后IL-17水平比較(見表5、圖1)

表5 兩組治療前后IL-17水平比較(±s) 單位：ng/L

圖1 兩組治療前后IL-17水平比較

2.6 兩組治療前后IL-18水平比較(見表6、圖2)

表6 兩組治療前后IL-18水平比較(±s) 單位：pg/mL

圖2 兩組治療前后IL-18水平比較

3 討 論

已有研究表明，炎性因子與冠心病相關，內皮細胞損傷導致動脈粥樣硬化，其機制為內膜的滲透屏障作用改變致滲透性增加；損傷或功能障礙的內皮細胞分泌多種黏附分子增加白細胞黏附；內皮表面抗血栓形成發(fā)生改變，促進血栓形成特性增加；內皮來源的血管收縮因子或舒張因子改變，導致血管痙攣[7]。

心血管疾病多選擇中藥加載聯(lián)合治療，由于中醫(yī)藥相較于單純西藥治療在改善癥狀及預后方面有較大優(yōu)勢。胸痹是心血管領域的優(yōu)勢病種之一，且對胸痹的研究頗為豐富，通過中醫(yī)藥治療可緩解病人病情，改善預后，提高臨床療效及生存質量?！靶乇浴弊钤绯霈F(xiàn)于《靈樞·本臟》中，原文記載“肺大則多飲，善病胸痹、喉痹、逆氣”。東漢張仲景《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》記載：“今陽虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也”。根據張仲景對胸痹心痛病機的論述，得到陽微陰弦是重要病機。古代各個時期對治療胸痹心痛的方法原則不同，現(xiàn)代文獻總結治法分為溫通法、活血化瘀法、化痰法、益氣養(yǎng)陰法、補腎固本法、理氣法[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，我國冠心病中醫(yī)證型分布居前8位依次為痰阻心脈、氣虛血瘀、心血瘀阻、氣陰兩虛、心腎陰虛、心陽虛衰、心氣不足、氣滯血瘀，而華東地區(qū)多見痰阻心脈和氣虛血瘀[6]。

富心方為曙光醫(yī)院心血管科徐燕主任醫(yī)師在傳承、創(chuàng)新基礎上，長期的臨床實踐中創(chuàng)制的經驗方，全方行益氣、活血、化痰、通絡之功效。本研究結果顯示，兩組年齡比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。有研究顯示，65歲左右人群是心血管疾病發(fā)病的高峰期[9]。IL-17水平[10]及其他炎癥反應[11]與年齡無關(P>0.05)。因此，本研究結果對一般資料無影響。

富心方中既含有益氣活血藥物，同時加入化痰降濁的中藥，對氣虛血瘀痰濁型冠心病病人起到治療作用。本研究結果顯示，兩組治療4周后、治療12周后中醫(yī)證候積分均下降，說明兩組均改善中醫(yī)癥狀有效，然而富心方加載治療的病人中醫(yī)癥狀改善更明顯；對照組中醫(yī)證候積分總有效率為36.36%，而用藥組為78.79%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示富心方加載治療能明顯改善病人胸悶、胸痛、疲倦乏力、眩暈、肢體困重感等癥狀。

心絞痛發(fā)作次數方面，本研究結果發(fā)現(xiàn)，兩組均可減少心絞痛發(fā)作次數，且用藥組減少心絞痛發(fā)作次數優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?，F(xiàn)代人群由于飲食結構改變，喜嗜油膩肥甘之物，有損脾胃，致運化失常，聚而成痰濕，痹阻心脈發(fā)為胸痹；或乏于勞作，損傷心氣，致心氣虛發(fā)為胸痹。富心方基于現(xiàn)代胸痹“氣虛血瘀、痰瘀互結”基本病因擬定藥物，因此，富心方可有效改善冠心病病人臨床癥狀。

本研究結果顯示，治療前兩組IL-17、IL-18水平相當，治療12周后更明顯，用藥組IL-17、IL-18水平呈明顯下降，而對照組無明顯改變。內皮細胞損傷導致動脈粥樣硬化，特別是單核細胞黏附于內皮后在趨化因子下轉化為巨噬細胞，分泌多種炎性因子，如IL-17促進粥樣斑塊形成。抑制IL-17水平可抑制斑塊生成[12]，導致斑塊重塑[13]?？寡准毎蜃影准毎樗?17E在正常血管和動脈粥樣硬化血管中均有表達，在調節(jié)血管壁炎癥過程中發(fā)揮作用[14]。有研究顯示，不穩(wěn)定型心絞痛病人IL-17水平高于穩(wěn)定型心絞痛病人(P<0.05)，說明IL-17水平越高動脈硬化斑塊不穩(wěn)定性越高[15]。

IL-18是由巨噬細胞表達的促炎細胞因子之一，是心血管疾病病人心血管死亡事件的預測因子[16]，參與動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定。有研究報道，IL-18主要位于斑塊巨噬細胞，在不穩(wěn)定斑塊中表達[17]。IL-18在動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定中發(fā)揮主要作用，進而導致急性缺血綜合征。小鼠血清IL-18結合蛋白(IL-18內源性抑制劑)可阻止載脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠胸主動脈脂肪條紋的形成，減緩主動脈竇粥樣硬化斑塊進展[18]。IL-18水平參與心絞痛炎癥反應，降解斑塊細胞外基質并降低斑塊穩(wěn)定性[19]。有研究顯示，不穩(wěn)定型心絞痛病人IL-18水平較穩(wěn)定型心絞痛病人明顯升高(P<0.05)[20]。

綜上所述，富心方通過益氣活血、化痰降濁方法，將氣、血、痰三者同治，扶正與祛邪兼顧，高度契合胸痹的病機，且通過抑制IL-17、IL-18水平減少心絞痛發(fā)作次數，進而達到延緩動脈粥樣硬化進程的目的，提高中醫(yī)藥治療冠心病的臨床療效。