低劑量rt-PA聯(lián)合經(jīng)顱多普勒超聲輔助靜脈溶栓治療的臨床研究

袁長紅 吳曉宇 陳長春 王書陪 黎西 江艷柳 張璐 張衛(wèi)

rt-PA是目前唯一被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)并推薦用于治療急性缺血性卒中的一線溶栓藥物，且經(jīng)大型臨床試驗(yàn)及安全性監(jiān)測研究證實(shí)其于癥狀出現(xiàn)4.50 h內(nèi)用于靜脈溶栓治療安全有效［1-2］。中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［3］，以最近更新的美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國卒中協(xié)會(huì)（ASA）2019年《2018年急性缺血性卒中的早期治療指南》［4］均推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.90 mg/kg，總劑量≤90 mg）rt-PA靜脈溶栓治療，但上述兩項(xiàng)“指南”所推薦的溶栓劑量不僅血管再通率低且存在較高的顱內(nèi)出血并發(fā)癥?？紤]到不同地域人群存在的差異，日本學(xué)者嘗試采用低劑量rt-PA（0.60 mg/kg，總劑量≤60 mg）治療急性缺血性卒中，并經(jīng)大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性及安全性與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)［5］。多項(xiàng)研究證實(shí)，低劑量rt-PA靜脈溶栓的療效雖不及歐美“指南”推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量，但可能會(huì)降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)［6-8］。Alexandrov等［9］的研究表明，標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA聯(lián)合經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）輔助靜脈溶栓具有改善患者預(yù)后之功效。但目前有關(guān)低劑量rt-PA聯(lián)合TCD輔助靜脈溶栓治療的臨床研究鮮有報(bào)道，其療效是否優(yōu)于單獨(dú)低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA靜脈溶栓有待臨床研究的驗(yàn)證，本研究旨在探討低劑量rt-PA聯(lián)合經(jīng)TCD輔助靜脈溶栓的療效及安全性。

對象與方法

一、研究對象

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）急性缺血性卒中診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［10］標(biāo)準(zhǔn)。（2）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［10］推薦的發(fā)病4.50 h內(nèi)靜脈溶栓治療的適應(yīng)證與禁忌證。（3）英國牛津郡社區(qū)腦卒中項(xiàng)目（OCSP）分型排除后循環(huán)梗死型、腔隙性梗死（LACI）型并符合大腦中動(dòng)脈（MCA）梗死特點(diǎn)。（4）年齡18～80歲。（5）本研究經(jīng)安徽省第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2018SEYL029），患者及其家屬對研究項(xiàng)目知情并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不能配合TCD檢查，顳窗聲透不良無法行TCD監(jiān)測。（2）溶栓后24～48 h經(jīng)頭部CT或MRI檢查證實(shí)為非前循環(huán)梗死。（3）行橋接血管內(nèi)介入治療者。（4）既往腦梗死病史遺留明顯后遺癥，同時(shí)合并有嚴(yán)重心功能或肝腎功能障礙等基礎(chǔ)病變影響康復(fù)鍛煉效果者。

3.一般資料 納入2016年7月至2019年5月經(jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科確診的急性缺血性卒中并接受rt-PA靜脈溶栓治療患者共187例，排除橋接血管內(nèi)介入治療23例、不能完成TCD持續(xù)監(jiān)測14例、發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間＞4.50 h者6例，溶栓治療后復(fù)查頭部CT或MRI證實(shí)為后循環(huán)梗死5例，最終納入139例患者。其中，男性85例，女性54例；年齡18～80歲，平均（65.13±8.61）歲；體重43～100 kg，平均為（66.55±9.12）kg。合并高血壓者占66.19%（92/139）、糖尿病35.25%（49/139）、冠心病17.99%（25/139）、既 往 腦 梗 死19.42%（27/139）、房 顫24.46%（34/139）、痛風(fēng)20.86%（29/139）、高脂血癥16.55%（23/139）；不良嗜好占比吸煙26.62%（37/139）、飲酒18.71%（26/139）；發(fā)病前曾服用降壓藥者占50.36%（70/139）、抗 血 小 板 藥30.94%（43/139）、抗 凝 藥8.63%（12/139）、他汀類調(diào)脂藥23.74%（33/139）。本研究患者溶栓治療前改良Rankin量表（mRS）評分均為0。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為低劑量組（47例）、標(biāo)準(zhǔn)劑量組（46例）和低劑量聯(lián)合TCD組（聯(lián)合治療組，46例）。

二、研究方法

1.治療方法 （1）靜脈溶栓：本研究3組患者均予以rt-PA靜脈溶栓治療，其中標(biāo)準(zhǔn)劑量組rt-PA劑量為0.90 mg/kg，總劑量≤90 mg；低劑量組和聯(lián)合治療組rt-PA劑量均為0.60 mg/kg，總劑量≤60 mg。給藥方法為10%靜脈注射，其余90%于1 h內(nèi)靜脈滴注完。（2）TCD監(jiān)測：聯(lián)合治療組患者在靜脈溶栓治療的同時(shí)行TCD持續(xù)監(jiān)測，Doppler-Box多普勒超聲儀和2 MHz多深度脈沖探頭均為德國DWL公司產(chǎn)品?；颊哐雠P位，以多普勒超聲頭架將2 MHz探頭固定于雙側(cè)顳部，掃描參數(shù)設(shè)定為能量60%、增益15～25 dB、取樣容積30 mm，調(diào)整探頭角度獲取最佳大腦中動(dòng)脈血流信號，深度調(diào)至大腦中動(dòng)脈狹窄或閉塞信號最明顯處，于溶栓治療開始后持續(xù)監(jiān)測2 h大腦中動(dòng)脈狹窄或閉塞部位血流變化情況，操作者始終監(jiān)視屏幕并觀察患者異動(dòng)情況，適時(shí)調(diào)整探頭角度，以獲取最佳探測信號。標(biāo)準(zhǔn)劑量組和低劑量組患者亦佩戴超聲頭架，但僅在溶栓前及溶栓后2 h檢測2次大腦中動(dòng)脈血流情況，每次持續(xù)時(shí)間＜3 min。

2.觀察指標(biāo) （1）基線資料收集：所有患者均于靜脈溶栓治療前完成生命體征測量，以及血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、尿酸、同型半胱氨酸（Hcy）、溶栓前血糖等指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室檢查。入院時(shí)采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）［11］評價(jià)患者神經(jīng)功能缺損程度（意識、語言、運(yùn)動(dòng)功能、感覺缺失、視野缺損、眼球運(yùn)動(dòng)、協(xié)調(diào)功能、忽視及構(gòu)音等），總評分為42，分值越高代表神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。記錄患者發(fā)病至溶栓治療時(shí)間、入院至開始靜脈溶栓時(shí)間［門-針時(shí)間（DNT）］。（2）基線血管情況以及再通評估：根據(jù)2001年Demchuk等［12］提出的TCD評估腦血管再通分級標(biāo)準(zhǔn)腦缺血溶栓血流分級（TIBI），將大動(dòng)脈病變遠(yuǎn)端殘留血流檢測結(jié)果共分為6級。其中，0級，無血流信號、有噪音但無搏動(dòng)波；1級，血流信號微弱，收縮期小波，舒張期無血流；2級，血流信號低鈍，上升速度減慢，頻譜圓鈍、低平，舒張期呈正向血流，搏動(dòng)指數(shù)（PI）＜1.20；3級，血流信號呈低速，血流上升正常，舒張期呈正向血流，平均血流速度下降超過對側(cè)30%；4級，血流信號狹窄，平均血流速度＞80 cm/s且超過對側(cè)30%；5級，呈正常血流信號，與對側(cè)比較平均血流速度差不超過30%，兩側(cè)頻譜相似。根據(jù)TCD血流速度和頻譜形態(tài)評價(jià)閉塞血管再通程度，血流速度及頻譜形態(tài)恢復(fù)正常（TIBI分級5級）為完全再通；與溶栓治療前相比，血流速度下降超過20 cm/s或殘余血流檢測＞TIBI分級1個(gè)級差（如從無到微弱、微弱到低鈍等信號改善）為部分再通。完全再通與部分再通數(shù)值相加，計(jì)算總血管再通率。（3）安全性評價(jià)：于溶栓后24～48 h評價(jià)癥狀性顱內(nèi)出血（SICH）發(fā)生率及溶栓后90 d病死率，經(jīng)溶栓治療癥狀好轉(zhuǎn)或無惡化患者，溶栓后24～48 h通過頭部CT或MRI觀察是否發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化（HT）；癥狀惡化者則通過頭部CT統(tǒng)計(jì)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，凡于溶栓治療過程中發(fā)生者即刻終止治療，回歸于相應(yīng)研究組參加最終的結(jié)果統(tǒng)計(jì)。癥狀性顱內(nèi)出血按照美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所（NINDS）rt-PA研究標(biāo)準(zhǔn)［13］，溶栓后復(fù)查頭部CT提示腦出血并且出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀和體征。（4）預(yù)后評價(jià)：溶栓后2 h評價(jià)并記錄不同劑量組患者NIHSS評分；mRS量表［14］評價(jià)發(fā)病90 d后生活自理能力，總評分為6，0～2表示生活能夠自理，評分越高生活自理能力越差，死亡為6。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間的比較采用單因素方差分析，不同處理組之間的兩兩比較行LSD-t法；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，兩兩比較行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究對不同處理組基線資料進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，3組患者年齡、性別、體重、血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、房顫、痛風(fēng)、高脂血癥、吸煙、飲酒）、發(fā)病前服用藥物（降壓藥、抗血小板藥、抗凝藥、他汀類藥物）、入院時(shí)血壓、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血清LDL-C、HDL-C、TC、TG、尿酸、Hcy、溶栓前血糖）、基線NIHSS評分、發(fā)病至溶栓時(shí)間、入院至開始靜脈溶栓時(shí)間等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 不同處理組患者基線資料的比較Table 1. Comparison of baseline data among 3 groups

聯(lián)合治療組患者溶栓后的血管再通率高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（P=0.037）和低劑量組（P=0.030），溶栓后2 h NIHSS評分低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組（P=0.046）和低劑量組（P=0.026），標(biāo)準(zhǔn)劑量組血管再通率（P=0.937）、溶栓后2 h NIHSS評分與低劑量組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.735）。低劑量組、聯(lián)合治療組SICH發(fā)生率（P=0.017，0.024）和90 d病死率（P=0.005，0.016）均低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合治療組SICH發(fā)生率（P=0.985）和90 d病死率（P=0.976）與低劑量組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2，3）。

表2 不同處理組患者臨床轉(zhuǎn)歸的比較Table 2. Comparison of clinical outcome indicators among 3 groups

討 論

2016年，ENCHANTED研究（Enhanced Controlof Hypertension and Thrombolysis Stroke Study）［8］對發(fā)病4.50小時(shí)內(nèi)rt-PA標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.90 mg/kg，總劑量≤90 mg）和低劑量（0.60 mg/kg，總劑量≤60 mg）治療急性缺血性卒中療效的差異進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)低劑量組療效雖不如標(biāo)準(zhǔn)劑量組但癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯降低。目前低劑量rt-PA靜脈溶栓的研究報(bào)道主要見于亞洲人群，大多數(shù)研究認(rèn)為，低劑量rt-PA治療急性缺血性卒中的療效雖不如標(biāo)準(zhǔn)劑量，但癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率有所降低［6-8，15-16］。本研究結(jié)果顯示，發(fā)病4.50小時(shí)內(nèi)采用低劑量rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的血管再通率、溶栓后2小時(shí)NIHSS評分比例與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)，但癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率和90天病死率均低于標(biāo)準(zhǔn)劑量，與以往研究結(jié)果基本一致。

表3 不同處理組患者臨床轉(zhuǎn)歸的兩兩比較Table 3. Pairwise comparison of clinical outcome indicators of different groups

張敏等［17］的研究顯示，急性前循環(huán)梗死患者行rt-PA靜脈溶栓治療時(shí)，TIBI分級能夠有效反映溶栓治療效果并有助于判斷預(yù)后，TIBI分級越高，患者預(yù)后越好。

Tsivgoulis等［18］采用TCD監(jiān)測顱內(nèi)血管狹窄致急性缺血性卒中患者血管內(nèi)介入治療時(shí)的血流變化，并比較基于TCD的TIBI分級評價(jià)血管再通率的可靠性，其結(jié)果顯示，TCD診斷血管完全再通的靈敏度為92%、特異度為52%、總準(zhǔn)確率為88%。以上研究提示，在靜脈溶栓治療過程中通過TCD持續(xù)監(jiān)測血流變化，輔助溶栓并監(jiān)測血管狹窄部位血流及血管再通情況是可行的。

2000年，Alexandrov等［9］采用標(biāo)準(zhǔn)診斷用TCD（探頭頻率2 MHz）監(jiān)測rt-PA溶栓血管再通率，結(jié)果顯示，治療后早期血管再通率及部分急性缺血性卒中患者癥狀迅速緩解效果明顯高于預(yù)期，提示TCD持續(xù)監(jiān)測可能具有促進(jìn)靜脈溶栓治療效果的潛在價(jià)值。為了驗(yàn)證這一推測，2004年Alexandrov等［19］通過一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)探討rt-PA聯(lián)合TCD對于急性缺血性卒中患者的溶栓療效，納入的126例急性缺血性卒中患者被隨機(jī)均分為試驗(yàn)組和對照組，均于發(fā)病3小時(shí)內(nèi)接受rt-PA治療，其中試驗(yàn)組在rt-PA開始給藥同時(shí)即予以2小時(shí)的TCD監(jiān)測，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者溶栓后2小時(shí)內(nèi)獲得完全血管再通率明顯高于對照組［49.21%（31/63）對30.16%（19/63）］，發(fā)病3個(gè)月后試驗(yàn)組患者臨床癥狀改善程度亦明顯優(yōu)于對照組，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率與對照組無差異，均為4.76%（3/63）。由于低頻超聲更易穿透顱骨，可將超聲能量傳遞至顱內(nèi)血管，故有研究應(yīng)用300 kHz的低頻TCD輔助rt-PA靜脈溶栓治療，但尚未至試驗(yàn)終點(diǎn)即因腦出血發(fā)生率顯著高于預(yù)期而被提前終止［20］，推測可能是低頻超聲波易在顱內(nèi)反射形成熱點(diǎn)效應(yīng)，使顱內(nèi)微血管機(jī)械變形、血-腦屏障破壞，從而增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。因而目前僅頻率為2 MHz的診斷用TCD獲得FDA批準(zhǔn)用于輔助溶栓治療。本研究標(biāo)準(zhǔn)劑量組、低劑量組和聯(lián)合治療組完全血管再通率分別為19.57%（9/46）、19.15%（9/47）和26.09%（12/46），均 低 于Alexandrov等［19］的研究結(jié)果，可能與本研究入組病例均為發(fā)病4.50小時(shí)內(nèi)的急性缺血性卒中患者，而Alexandrov等［19］研究所選病例為發(fā)病3小時(shí)內(nèi)患者有關(guān)。本研究聯(lián)合治療組溶栓后血管再通率和溶栓后2小時(shí)NIHSS評分明顯低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組和低劑量組，且癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率和90天病死率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，與低劑量組之間亦無明顯差異，提示低劑量rt-PA聯(lián)合TCD輔助靜脈溶栓治療可提高血管再通率，且不增加癥狀性顱內(nèi)出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究為單中心研究，樣本量較小，仍需大樣本、多中心、前瞻性臨床研究加以驗(yàn)證。

利益沖突 無