衛(wèi)氣營血辨證法治療川崎病療效的Meta分析

楊向娜， 鄧健， 葉綺娜

川崎病是一種自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的急性系統(tǒng)性血管炎，常發(fā)生于5歲以下兒童，已成為兒童獲得性心臟病的主要病因[1]。川崎病的主要臨床癥狀表現(xiàn)為：持續(xù)發(fā)熱≥5 d，四肢末梢變化(包括急性期的手足硬性腫脹、掌及指趾末端充血，恢復(fù)期的指趾端甲床皮膚移行處有膜狀脫皮)，多形性皮疹，雙側(cè)結(jié)膜充血，口唇充血皸裂，口腔黏膜彌漫充血，舌乳頭呈楊梅舌，急性期非化膿性頸淋巴結(jié)腫脹[2]。

雖然大劑量靜脈滴注免疫球蛋白和阿司匹林治療能有效緩解患者的炎癥反應(yīng)，減少冠狀動脈病變的發(fā)生率，但部分患者療效欠佳，且最新證據(jù)提示其冠狀動脈損傷的遠(yuǎn)期預(yù)后并非樂觀，仍有心肌梗死的風(fēng)險[3]。因此，探索新療法，更有效地防治川崎病及其冠狀動脈損傷，是臨床需要解決的難題。

中醫(yī)對川崎病的認(rèn)識，多以衛(wèi)氣營血辨證法進(jìn)行辨證治療[4]。但對于采用衛(wèi)氣營血辨證法治療川崎病的臨床研究目前還未有嚴(yán)謹(jǐn)、系統(tǒng)的科學(xué)評價，故開展本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)評價方法，客觀分析衛(wèi)氣營血辨證法治療川崎病的療效，以期為后續(xù)臨床辨證治療提供可靠、真實(shí)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)衛(wèi)氣營血辨證法治療川崎病的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，檢索詞包括：中文文獻(xiàn)檢索“衛(wèi)氣營血”“衛(wèi)氣營血辨證法”“中醫(yī)辨證”“川崎病”“皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征”等；英文文獻(xiàn)檢索“Healthy qi for blood” “healthy qi for blood dialectics” “TCM syndrome differentiation” “kawasaki disease” “skin mucosal lymph node syndrome”。檢索時間為2005～2019年國內(nèi)外公開發(fā)表的使用衛(wèi)氣營血辨證法治療川崎病的隨機(jī)對照臨床研究文獻(xiàn)。文獻(xiàn)來源于中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CMB)、PubMed、百度學(xué)術(shù)。通過檢索主題詞初步篩選文獻(xiàn)，后對入選文獻(xiàn)進(jìn)行再次篩選。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象：符合第8版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[5]典型川崎病、冠狀動脈損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)，性別、病程不限，年齡<14歲；(2)以研究臨床治療效果為主要目的；(3)試驗(yàn)組采用衛(wèi)氣營血辨證法聯(lián)合西藥常規(guī)治療，對照組采用與試驗(yàn)組相同的西藥常規(guī)治療；(4)相關(guān)文獻(xiàn)為公開發(fā)表在國內(nèi)外期刊上的2005～2019年關(guān)于使用衛(wèi)氣營血辨證法治療川崎病的隨機(jī)對照臨床研究；(5)結(jié)局指標(biāo)：臨床綜合療效，包括患者退熱時間、皮疹消退時間、黏膜充血消失時間、淋巴結(jié)縮小時間等。綜合療效評價標(biāo)準(zhǔn)，如治愈、顯效、有效、無效，總有效率即治愈、顯效、有效率之和。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)文獻(xiàn)、個案研究、非隨機(jī)研究和綜述文獻(xiàn)；(2)文獻(xiàn)的無明確療效評定的臨床研究；(3)對照組中含有中藥成分；(4)合并其他嚴(yán)重疾病。

1.3 文獻(xiàn)篩選方法 對納入的文獻(xiàn)由2名研究者分別獨(dú)立審閱，依照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，對篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行Jadad質(zhì)量評分：(1)隨機(jī)分組：通過隨機(jī)數(shù)字表法或者計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)序列進(jìn)行分組計為2分，未提及分組方法計為 1分，采用交替分配的方法計為0分；(2)雙盲法：細(xì)致恰當(dāng)描述方法計為2分，只是提到雙盲法但未給出描述計為1分，非恰當(dāng)描述或未使用雙盲法計為0分；(3)退出或失訪：詳細(xì)描述退出或失訪患者原因計為1分，沒有提到退出或失訪理由計為0分。隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)滿分記為5分(1～2分為低質(zhì)量研究文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量研究文獻(xiàn))。由研究者對選定的文獻(xiàn)進(jìn)行資料整理。最后2名研究者對最終選定文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對，若出現(xiàn)分歧，則共同討論，最終意見一致方可使用，必要時可尋求相關(guān)專家?guī)椭鉀Q。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3分析處理相關(guān)數(shù)據(jù)。Meta分析前，對所納入的文獻(xiàn)研究資料并進(jìn)行χ2檢驗(yàn)來確定其異質(zhì)性。判斷標(biāo)準(zhǔn)：P≥0.1，I2≤50%，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；P<0.1，I2>50%，有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，然后采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 篩選文獻(xiàn)流程 采用關(guān)鍵詞檢索，初次檢索到治療川崎病隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)195篇，通過排除重復(fù)、個案文獻(xiàn)及非隨機(jī)研究、綜述文獻(xiàn)等不適合納入要求的文獻(xiàn)185篇，最終10篇[6-15]文獻(xiàn)被納入。見圖1。

圖1 衛(wèi)氣營血辨證法治療川崎病Meta分析文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)特征 10篇文獻(xiàn)共納入701例川崎病患兒。篩選出的文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分配的方法進(jìn)行臨床研究，對照組均為西藥常規(guī)治療，治療組為在相應(yīng)西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予衛(wèi)氣營血辨證法論治湯劑進(jìn)行治療。納入文獻(xiàn)基本特征及Jadad質(zhì)量評分見表1。

表1 中醫(yī)中藥治療川崎病隨機(jī)對照臨床研究納入文獻(xiàn)的特征

2.3 衛(wèi)氣營血辨證法聯(lián)合常規(guī)西藥治療川崎病顯效率的Meta分析 臨床顯效率=(臨床控制+顯效)/總例數(shù)×100%，同質(zhì)性檢驗(yàn)(χ2=6.09，P=0.73)，表明不存在異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型分析，衛(wèi)氣營血辨證法聯(lián)合常規(guī)西藥與單純使用常規(guī)西藥治療川崎病顯效率合并OR=1.97，95%CI(1.44，2.68)，整體效果檢驗(yàn)Z=4.29(P<0.000 1)。結(jié)果表明，使用衛(wèi)氣營血辨證法聯(lián)合常規(guī)西藥治療川崎病總顯效率明顯優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。

圖2 兩組川崎病治療顯效率Meta分析森林圖

2.4 衛(wèi)氣營血辨證法聯(lián)合常規(guī)西藥治療川崎病有效率的Meta分析 臨床有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%，同質(zhì)性檢驗(yàn)(χ2=2.61，P=0.98)，可采用固定效應(yīng)模型分析，衛(wèi)氣營血辨證法聯(lián)合常規(guī)西藥與單純使用常規(guī)西藥治療川崎病有效率合并OR=3.92，95%CI(2.24，6.86)，整體效果檢驗(yàn)Z=4.77(P<0.000 01)，且合并OR 95%CI位于無效豎線右側(cè)，結(jié)果表明使用衛(wèi)氣營血辨證法聯(lián)合常規(guī)西藥治療川崎病總有效率明顯優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖3。

圖3 兩組川崎病治療有效率Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 衛(wèi)氣營血辨證法聯(lián)合常規(guī)西藥治療川崎病綜合療效(有效率)的“倒漏斗”圖分析(圖4)，以各個研究文獻(xiàn)中所得數(shù)據(jù)的OR值為橫坐標(biāo)，以O(shè)R值的對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)SE(log[OR])為縱坐標(biāo)，通過RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖。當(dāng)文獻(xiàn)發(fā)表沒有偏倚時，圖形應(yīng)為對稱漏斗狀。結(jié)果顯示衛(wèi)氣營血辨證法聯(lián)合常規(guī)西藥治療川崎病總有效率比較的“倒漏斗”圖基本對稱，可認(rèn)為篩選納入的研究文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

川崎病的發(fā)病原因迄今尚未明確。由于不同人種、區(qū)域的發(fā)病率間差異顯著，提示宿主遺傳背景影響疾病易感性，目前也發(fā)現(xiàn)了部分可能相關(guān)的潛在特異基因，如三磷酸肌醇激酶、重組人胱天蛋白酶、轉(zhuǎn)化生長因子β信號途徑及BLK(基因位點(diǎn)rs273634)、FCGR2A(基因位點(diǎn)rsl801274)等，但具體機(jī)制還不清楚[16]?；颊甙l(fā)病前常有不同程度的前驅(qū)感染史，故多數(shù)學(xué)者認(rèn)為川崎病的發(fā)病，與易感患者在病原體誘導(dǎo)下出現(xiàn)免疫細(xì)胞異?；罨嚓P(guān)[17]，單核/巨噬細(xì)胞活化、細(xì)胞因子級聯(lián)和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷已被證實(shí)為冠狀動脈病變的三個關(guān)鍵步驟[18]。大劑量靜脈滴注人免疫球蛋白能夠有效改善川崎病患兒的炎癥狀態(tài)，減輕血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步降低冠狀動脈損傷程度，考慮靜脈滴注人免疫球蛋白能夠抑制T細(xì)胞的增殖分化，通過增強(qiáng)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制作用，糾正川崎病患兒機(jī)體的免疫功能紊亂，抑制免疫細(xì)胞過度活化，中和炎性細(xì)胞因子，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)[19]。雖大劑量靜脈滴注人免疫球蛋白和阿司匹林治療能有效緩解患者的炎癥反應(yīng)，減少冠狀動脈病變的發(fā)生率，但部分患者療效欠佳，故尋求新療法為重中之重。

圖4 篩選納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)Meta分析漏斗

近年，眾多中醫(yī)學(xué)者開始關(guān)注川崎病并對該病進(jìn)行了相關(guān)治療和研究。中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)并沒有對川崎病的治療記錄，根據(jù)川崎病的傳變過程及臨床特點(diǎn)，應(yīng)屬中醫(yī)“溫病”范疇，其發(fā)病乃因外感溫?zé)嵝岸荆址阜涡l(wèi)，迅速化火，內(nèi)迫營血，熱毒走竄流注，耗傷津液，并可內(nèi)陷于心，熱凝血瘀，留滯經(jīng)脈[20]，正如《金匱要略》所言：“熱之所過，血為之凝滯?！绷硗狻梆鰺帷笔切纬纱ㄆ椴〉闹饕±硖攸c(diǎn)，貫穿整個病程始終，加上因溫?zé)嵝岸疽桌奂瓣帤?，因此活血化瘀，護(hù)陰應(yīng)貫穿整個治療過程[21]。該病初期風(fēng)熱在衛(wèi)，邪入氣分，患者多表現(xiàn)為發(fā)熱惡寒，周身出現(xiàn)不規(guī)則的紅斑丘疹伴隨瘙癢，手掌皮膚充血等，治療多采用辛涼透表，透邪解毒；極期熱入氣營、氣營兩燔，患者多表現(xiàn)為壯熱不退，煩躁出疹，眼結(jié)膜充血，口唇紅干，脈動有力等，治療多采用清氣涼營，解毒養(yǎng)陰；后期邪毒入里，氣陰兩傷，患者多表現(xiàn)為低熱多汗，食欲不振，舌苔發(fā)紅少津液，脈象細(xì)數(shù)等，治療多采用益氣養(yǎng)陰，活血化瘀[22]。

衛(wèi)氣營血辨證是中醫(yī)“溫病”的辨證精華，衛(wèi)氣營血傳變體現(xiàn)出機(jī)體微體觀和整體觀的動態(tài)演變過程，其演變規(guī)律實(shí)質(zhì)上是一個臟腑功能由亢奮到衰竭，由微觀到整體漸變的過程[23]。有研究證實(shí)衛(wèi)分證與人固有免疫防御功能有關(guān)，氣分證與固有免疫過度激活及獲得性免疫啟動的病理相關(guān)，營分證、血分證與獲得性免疫、免疫系統(tǒng)嚴(yán)重失衡相關(guān)[24]。有研究發(fā)現(xiàn)隨著中醫(yī)證候(衛(wèi)-氣-營-血分證)的改變，白細(xì)胞有升高的趨勢，急性炎癥反應(yīng)加重趨勢；在細(xì)胞因子方面表現(xiàn)為促炎癥因子(腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6)升高，而抗炎癥因子(白細(xì)胞介素-10)降低[25-26]。許多傳統(tǒng)中藥具有顯著的免疫調(diào)節(jié)和抑制炎性反應(yīng)的作用，在治療炎性疾病中具有較大的優(yōu)勢。中草藥可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能與抑制白細(xì)胞趨化、移動和活化。有研究證實(shí)中藥有抗炎免疫活性的藥理表現(xiàn)[27-28]。中草藥的抗炎功效與抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)，中草藥在通過其他途徑發(fā)揮抗炎功效的同時，還會影響細(xì)胞因子，從而發(fā)揮共同抗炎作用。當(dāng)機(jī)體重度感染時，可產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1β、細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α等，激活多形核蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，釋放氧自由基等，加速花生四烯酸的代謝，導(dǎo)致血栓素、白三烯等炎癥介質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生過度的炎癥反應(yīng)[29]。有研究表明早期運(yùn)用清熱解毒方藥可減輕炎性遞質(zhì)對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害,預(yù)防由血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的動脈病變[30]。

中醫(yī)對川崎病的治療主要有分型辨證論治、分期辨證論治、專方治療、中成藥治療等方法，分型辨證治療目前多以衛(wèi)氣營血辨證法治療為主[31]。大量臨床觀察表明，在大劑量丙種球蛋白和阿司匹林聯(lián)用的基礎(chǔ)上，加用中藥治療，可有效減輕川崎病的臨床癥狀，縮短病程，減少冠狀動脈擴(kuò)張和減少動脈瘤的發(fā)生[32-33]。有研究表明，清氣涼營法可降低白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α促炎性細(xì)胞因子，從而阻止疾病的進(jìn)展等[34]?，F(xiàn)代藥理研究表明，許多清熱、解毒、涼血、化瘀類中藥具有顯著的免疫調(diào)節(jié)和抑制炎性反應(yīng)的作用，并減輕炎性介質(zhì)對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害，預(yù)防由血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的動脈病變[35]。本研究表明衛(wèi)氣營血辨證法聯(lián)合常規(guī)西藥(人免疫球蛋白)治療川崎病總有效率明顯優(yōu)于單純使用常規(guī)西藥治療，為今后臨床治療川崎病提供了新的方法。

但通過對所選文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)目前采用衛(wèi)氣營血辨證法治療川崎病的臨床研究主要存在下列問題：(1)文獻(xiàn)Jadad質(zhì)量評分普遍較低，多數(shù)臨床研究文獻(xiàn)只是提及采用“隨機(jī)分組”的方法，但并未給出具體分組方法；(2)臨床使用的每種藥物都有程度不同的不良反應(yīng)，所用藥物是否有臨床指導(dǎo)價值，取決于使用這種藥物對患者的治療作用是否大于對身體的傷害程度，所以，監(jiān)測藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)有很重要的臨床價值；(3)基本沒有失訪者及病例脫落者的記錄及分析，也未給予后續(xù)的隨訪，這也會對研究結(jié)果的真實(shí)性造成影響；(4)目前，臨床對使用衛(wèi)氣營血辨證法治療川崎病的研究較多，但因篩選的研究文獻(xiàn)數(shù)量及總樣本量有限，需加大所選研究文獻(xiàn)的數(shù)量及總樣本量，提高分析結(jié)果的可信度和準(zhǔn)確度。

對于川崎病應(yīng)早診斷早治療，可減少對冠狀動脈的損傷。但目前丙種球蛋白無反應(yīng)發(fā)生率逐漸提高，因此探索新療法為治療重點(diǎn)，在以后的工作中不斷探索，為傳統(tǒng)中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證法治療川崎病提供現(xiàn)代醫(yī)學(xué)依據(jù)，具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用前景，值得臨床推廣應(yīng)用。