我國胃癌流行病學變遷和啟示

易顏琳 張學云 鄭松柏

復旦大學附屬華東醫(yī)院消化內科(200040)

胃癌是我國常見惡性腫瘤，嚴重威脅著國民健康。隨著我國胃癌防治研究的不斷深入，特別是胃癌相關危險因素的有效控制以及胃癌篩查和診療水平的不斷提升，我國胃癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年下降趨勢，與我國肺癌、乳腺癌、結直腸癌等惡性腫瘤的死亡率呈上升趨勢相比，是一個顯著的進步[1-2]。然而胃癌的發(fā)病率和死亡率在我國惡性腫瘤中仍居高位[3]。因此，明確我國胃癌流行病學變遷的背景和相關因素，對進一步做好相關防治工作具有重要啟示作用。本文就我國胃癌流行病學變遷和啟示作一綜述。

一、我國胃癌發(fā)病率變遷及其相關因素

1. 發(fā)病率變遷：2018年我國胃癌的世界年齡標準化發(fā)病率(age-standardized incidence rate, ASIR)為20.7/10萬，發(fā)病病例約占全球的44%，為我國第3大常見惡性腫瘤[3]。2000—2019年我國胃癌發(fā)病率呈下降趨勢，ASIR由2000年的35.7/10萬降至2019年的30.6/10萬，平均每年下降0.8%，男性和女性人群每年分別下降0.3%和1.9%，男性發(fā)病率為女性3倍[4]。另有研究[1]顯示2000—2015年我國胃癌發(fā)病平均年齡出現后移趨勢，相同年齡組的發(fā)病率呈下降趨勢，各年齡段、各時期內男性發(fā)病率均高于女性，農村高于城市。

2. 相關危險因素

①感染：幽門螺桿菌(Hp)被國際癌癥研究機構列為Ⅰ類致癌原，1%～3%感染者發(fā)展為胃癌，其中細胞毒素相關基因A蛋白(CagA)陽性的Hp與胃癌癌前病變發(fā)生、發(fā)展程度以及非賁門型胃癌的發(fā)生密切相關[5-6]。Hp全球感染率為44.3%，我國約為52.2%, 具有地區(qū)、人群分布特異性，與社會經濟文化水平相關[7]。一項系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，Hp根除治療組與未治療組相比，胃癌發(fā)生的相對危險度(RR)為0.53(95% CI: 0.44～0.64)，無癥狀感染者經根治后獲益明顯，RR為0.62(95% CI： 0.49～0.79)；內鏡下胃癌切除術后的Hp感染者根除Hp后，發(fā)生第2原發(fā)惡性腫瘤的RR為0.46(95% CI： 0.35～0.60)[8]。1983—2018年，我國Hp感染率年平均下降速度為0.9%(95% CI： 1.1%～0.6%)[9]，再感染率僅為1.5%(95% CI： 1.2～1.8)人年[10]。

EB病毒(EBV)相關胃癌(EBVaGC)約占胃癌患者的4%～18%，以淋巴上皮瘤樣癌為主，多見于賁門和胃體，感染者殘胃癌發(fā)病率約為非感染者的4倍[11]。EBVaGC患者多見肝轉移、程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配體1(PD-L1)表達增加、PI3K/AKT通路突變等特點，提示免疫治療和靶向治療可能具有良好療效[12]。

②化學致癌物：研究[13]指出乙醇不僅直接破壞上皮組織的緊密連接功能，亦可導致β-catenin和ZONAB基因易位，從而促進活性氧產生、葉酸缺乏，造成乙醛局部濃聚。與戒酒者相比，少量飲酒(<4杯/d)者患胃癌風險未見升高，大量飲酒(4～6杯/d)者患胃癌的OR為1.26(95% CI： 1.08～1.48)，重度飲酒者(6杯/d)的OR為1.48(95% CI： 1.29～1.70)[14]。

亞硝胺是硝酸鹽類經還原反應后形成的亞硝酸鹽與人體內叔胺、仲胺結合的產物。腌制蔬菜早期，亞硝酸鹽含量極為豐富。在肉類加工過程中，硝酸鹽類起增色、抑菌、防腐的作用，目前尚缺乏可代替的食品添加劑[15]。一項meta分析結果顯示亞硝酸鹽、亞硝胺均為胃癌發(fā)生的危險因素，OR分別為1.31(95% CI： 1.13～1.52)和1.34(95% CI： 1.02～1.76)[16]。

③遺傳和環(huán)境因素：胃癌患者中約10%具有家族聚集性，1%～3%為遺傳性胃癌，與編碼細胞間E-鈣黏蛋白(E-cadherin)的CDH1基因突變相關，主要包括3種常染色體顯性綜合征：遺傳性彌漫型胃癌(HDGC)、胃腺癌以及近端胃息肉病、家族性腸型胃癌，其中HDGC最常見[17]。一項meta分析顯示，一級親屬患胃癌風險是無家族史者的2.5倍，可能與Hp家庭內交叉感染、生活環(huán)境、飲食習慣以及遺傳易感性有關[18]。

3. 保護因素：良好的生活習慣可減少胃癌的發(fā)生，即使胃癌高危人群亦可從中獲益[19]。荷蘭一項隊列研究[20]顯示，高依從性的地中海飲食習慣可降低患胃癌風險，提示飲食習慣的調整可減少胃癌發(fā)生。此外，抗氧化維生素的攝入可降低胃癌的發(fā)生，水果攝入量每增加100 g/d，患胃癌風險可降低5%[21-22]。研究[23]發(fā)現女性胃癌發(fā)病率低于男性，可能與雌激素的保護機制相關。

二、我國胃癌死亡率變遷及其相關因素

2018年我國胃癌的世界年齡標準化死亡率(age-standardized mortality rate, ASMR)為17.5/10萬，死亡病例約占全世界的50%，為我國第2大致死性惡性腫瘤[3]。2000—2019年我國胃癌死亡率呈下降趨勢，ASMR由2000年的34.1/10萬下降至2019年的21.7/10萬，平均每年下降2.4%，在男性、女性人群中分別每年下降1.9%、3.2%[4]。同時期農村胃癌死亡率高于城市，下降幅度大于城市，城鄉(xiāng)差距在不斷縮小[24]。

1. 早期診斷：早期胃癌5年生存率超過90%，進展期胃癌經治療后5年生存率低于30%[25]。上個世紀80年代，全國胃癌內鏡協(xié)作組收集了19個省市、52個單位共188 044例胃鏡資料，發(fā)現早期胃癌診斷率為4.35%[26]。中國胃腸腫瘤外科聯(lián)盟對全國85家醫(yī)療中心的數據研究[27]顯示，2014年、2015年、2016年早期胃癌診斷率分別為19.5%、19.0%、20.0%。自2005年起，胃癌已被納入3項國家級癌癥篩查項目，包括農村癌癥早診早治項目、淮河流域早診早治項目以及城市癌癥早診早治項目[4]。2014年中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見[25]提出在高危人群中實行胃癌篩查，但因我國人口基數大，胃癌在一般人群中發(fā)病率低，目前尚無簡便、有效的普查手段。

2. 微創(chuàng)技術的應用：一項meta分析顯示，在早期胃癌中，與外科手術相比，內鏡黏膜下剝離術具有手術時間短、術后總并發(fā)癥發(fā)生風險低、5年術后生存率高等優(yōu)勢[28]。

近年來，腹腔鏡手術獲得迅速發(fā)展。2012年關于腹腔鏡與開腹手術治療進展期胃癌安全性和療效性的全國多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究[29](CLASS-01研究)結果顯示，腹腔鏡與傳統(tǒng)開腹手術近期療效、遠期療效相當，微創(chuàng)獲益明顯。目前CLASS研究組已設計并發(fā)起了關于胃癌腹腔鏡治療的多中心、前瞻性、高質量臨床研究(CLASS-02～CLASS-10)，有望為胃癌的腹腔鏡治療提供有力證據。

2002年達芬奇機器人手術系統(tǒng)首次應用于胃癌手術，一項納入30項研究共9 889例胃癌患者的關于達芬奇機器人胃切除術(robotic gastrectomy, RG)與腹腔鏡胃切除術(laparoscopic gastrectomy, LG)治療胃癌的圍手術期療效評價的meta分析顯示，與LG組相比，RG組治療胃癌安全、可行，可取得與LG相近或更好的圍手術期效果，但存在手術時間長、大部分外科醫(yī)師缺乏經驗等問題，其遠期療效尚缺乏有力的循證學證據[30]。

3. 傳統(tǒng)手術的優(yōu)化改進：一項回顧性分析顯示，我國胃癌的根治性切除率為23.6%，術后5年生存率為11.7%；其中實施聯(lián)合胰體尾和脾臟切除的5年生存率為24.8%，聯(lián)合脾切除為19.6%，聯(lián)合食管下段切除為15.7%，聯(lián)合胰十二指腸切除為0[26]。

目前胃癌D2根治術為進展期胃癌的標準術式，擴大淋巴結清掃對于特定患者可能提高其生存期，但同時可能導致相關并發(fā)癥的發(fā)生。目前對于胃癌淋巴結清掃范圍存在較大爭議[31]。一項系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示胃上部1/3惡性腫瘤患者實施近端胃切除術與全胃切除術相比，在早期胃癌、TNM Ⅰ～Ⅳ期患者中5年生存率均無顯著差異，早期胃癌患者中兩種術式復發(fā)率無顯著差異，全胃切除術后吻合口狹窄、反流性食管炎、腫瘤復發(fā)率低于胃近端切除。遠端胃癌患者中遠端胃大部切除術與全胃切除術相比，術后死亡率無顯著差異，5年生存率分別為55.9%、49.6%，差異有統(tǒng)計學意義[32]。全胃切除術后腹腔膿腫發(fā)生率高于胃大部切除，術后腸梗阻、出血、吻合口狹窄、傷口感染等并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[33]。一項對796例進展期胃癌患者的回顧性研究[34]結果顯示，D2根除術和D2根除術聯(lián)合腸系膜上靜脈淋巴結清除術的5年生存率分別為46.8%、57.4%，但差異無統(tǒng)計學意義；分層分析發(fā)現TNM Ⅲ期胃癌患者實施D2根治術、D2根治術聯(lián)合腸系膜上靜脈淋巴結清除術的5年生存率分別為27.7%、39.2%(P=0.006)。

胃癌根治術聯(lián)合臟器切除術已開始應用于侵犯周圍臟器的局部進展期胃癌，但其手術適應證尚未達成共識，安全性、遠期療效尚缺乏可靠的臨床證據[35]。日本JCOG0110臨床試驗提示胃癌根治術組、聯(lián)合脾切除術組的5年生存率分別為76.4%、75.1%，后者并發(fā)癥明顯高于前者[36]。我國一項研究[37]顯示胃癌根治術組、聯(lián)合胰腺體尾部切除組的5年生存率為35.6%、42.4%。對聯(lián)合胰腺體尾部切除者，國內外研究顯示其遠期療效尚未確定。聯(lián)合胰十二指腸切除術的手術復雜、創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率較高，需嚴格掌握其適應證并依賴經驗豐富的手術團隊。肝轉移性胃惡性腫瘤聯(lián)合肝切除術后的5年總生存率為22.6%。胃癌根治術聯(lián)合Krukenberg瘤切除、子宮、附件切除可延長患者生存期[38]。

4. 化療、靶向治療以及免疫治療的進步：化療可提高進展期胃癌患者的生存率，包括單藥化療、雙聯(lián)化療(順鉑/奧沙利鉑+氟尿嘧啶類)、三聯(lián)化療(ECF、EOX、DCF、mDCF、FLOT方案)[39]。研究[40]顯示在晚期胃癌腹膜轉移患者一線化療方案中，氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類治療較單純氟尿嘧啶治療有效且耐受性好。一項系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，在進展期胃癌患者中，三聯(lián)化療較雙聯(lián)化療更可改善總體人群的總生存率、無進展生存期以及進展時間[41]。部分進展期胃癌患者可通過術前新輔助化療縮小腫瘤體積、降低臨床分期，提高根治性切除率，減少術后復發(fā)轉移風險，從而延長患者生存期[42]。

隨著精準醫(yī)療的推進，基因分子靶向精準治療在臨床中獲得一定成效，目前研究較為成熟的胃癌靶向治療藥物主要包括曲妥珠單抗[人表皮生長因子受體2(HER2)抑制劑]、甲磺酸阿帕替尼[血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR2)抑制劑][39]。在HER2陽性的胃癌患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合一線化療方案，包括氟尿嘧啶/順鉑、替吉奧/奧沙利鉑、卡培西濱/奧沙利鉑等可使其中位生存期獲得不同程度延長。阿帕替尼通過抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長，使經標準化療失敗后的晚期胃癌患者的中位生存期、中位無進展生存期延長，在進展期胃癌患者中聯(lián)合化療較單純化療組的疾病客觀緩解率更高，不良反應發(fā)生率更低[43]。其余治療靶點還包括PIK3CA通路、KRAS基因、HER3、FAT1[44]。免疫治療包括新型抗PD1抗體(納武單抗、派姆單抗等)[39]。納武單抗用于晚期胃癌的三線治療，ATTRACTION-2研究中，在接受過二線及以上治療的胃癌患者中，接受納武單抗治療較安慰劑組總生存期延長，一年生存率分別為27%、11%[45]；在ATTRACTION-4研究中，納武單抗聯(lián)合經典化療方案可作為晚期或復發(fā)胃癌的一線治療方案，納武單抗聯(lián)合奧沙利鉑/替吉奧的客觀有效率為57.1%，無病生存期為9.7個月，納武單抗聯(lián)合奧沙利鉑/卡培西濱的客觀有效率為76.5%，無病生存期為10.6個月[46]。派姆單抗用于PD-L1陽性的復發(fā)或轉移性胃癌患者的三線治療，KEYNOTE-012臨床研究提示PD-L1陽性的晚期胃癌患者接受派姆單抗治療，22%獲得影像學部分緩解[47]。

5. 多學科綜合治療：目前，外科手術為治療胃癌的主要手段，聯(lián)合放化療、介入治療、中醫(yī)藥治療等其他對癥支持治療可在一定程度上提高胃癌治愈率、延長生存期、改善生活質量。通過多學科綜合治療協(xié)作組(MDT)的合作可提高胃癌診斷率、精準定位胃癌的臨床分期、提供規(guī)范化的治療方案、更好地判斷胃癌預后[48]。

三、我國胃癌流行病學變遷的若干啟示

我國胃癌發(fā)病率逐漸降低，一級預防是關鍵。隨著經濟水平的提高，我國人民生活水平不斷改善，城鄉(xiāng)居民的富含抗氧化維生素等抗癌物質的新鮮蔬菜瓜果攝入量明顯增加。此外，Hp治療方案的不斷完善和規(guī)范，使我國居民Hp感染率顯著降低，這是我國胃癌發(fā)病率逐漸降低的重要因素[49]。

我國胃癌死亡率逐漸降低，早期診斷和綜合治療水平的提高是關鍵。隨著消化內鏡技術的推廣普及、內鏡設備和技術日新月異的進步，不僅極大地提高了早期胃癌的診斷率，亦開創(chuàng)了早期胃癌的內鏡下微創(chuàng)治療；同時手術治療方式的不斷優(yōu)化、微創(chuàng)手術技術的不斷成熟、新的化療和靶向治療藥物的不斷問世以及MDT理念的推廣，均可降低我國胃癌死亡率。

四、問題與對策

盡管我國胃癌的防治已取得巨大進步，但由于我國人口老齡化、人口基數大，胃癌仍是我國第3大常見惡性腫瘤、第2大致死性惡性腫瘤，是危害國人健康的重大疾病之一，其防控工作任重而道遠，需繼續(xù)努力。①對前述經實踐證明行之有效的防治措施，應繼續(xù)推進，并加大力度和廣度。專業(yè)協(xié)(學)會應對防治措施予以規(guī)范，衛(wèi)生行政部門則應制訂相應的政策予以支持。②積極宣傳胃癌防治的科普知識，引導居民崇尚健康的飲食結構。③積極預防和根除Hp感染。根除Hp預防胃癌發(fā)生或顯著降低胃癌的發(fā)病率，尤其是對腸型胃癌[50]。強化餐飲衛(wèi)生管理，切斷Hp傳播途徑；主動篩查并積極根除Hp感染，尤其是對高危人群，既使感染者獲益，也減少了傳染源。④實施國家胃癌內鏡篩查計劃。目前我國胃癌的早期診斷率仍較低，遠低于日本和韓國，因此應盡快開展國民胃癌內鏡篩查，并制訂適合我國國情的篩查方案。