利那洛肽臨床使用專家會(huì)議紀(jì)要

白 濤 侯曉華

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(430022)

便秘型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C)是一種常見(jiàn)的功能性腸病，表現(xiàn)為便秘伴腹部癥狀，目前可同時(shí)治療所有IBS-C癥狀的藥物選擇有限。利那洛肽(linaclotide)是我國(guó)首個(gè)獲批用于治療IBS-C的促分泌劑，于2019年在國(guó)內(nèi)上市，目前其臨床使用經(jīng)驗(yàn)仍不足。為此，2021年6月26日國(guó)內(nèi)部分消化病學(xué)領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)利那洛肽在我國(guó)的臨床使用情況進(jìn)行了專題討論，現(xiàn)將主要討論意見(jiàn)總結(jié)如下。

一、利那洛肽的療效評(píng)估

評(píng)估利那洛肽治療IBS-C有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)多采用美國(guó)食品藥品管理局(FDA)推薦的復(fù)合療效終點(diǎn)作為研究終點(diǎn)[1-3]。該終點(diǎn)構(gòu)成復(fù)雜、要求嚴(yán)格，規(guī)定患者在12周治療期間的至少6周中，每周完全自發(fā)排便(complete spontaneous bowel movement,即自覺(jué)完全排空感)頻率較基線增加至少1次，且每日最劇烈腹痛評(píng)分的一周均分較基線改善至少30%，方能視為治療有效[1-2]。臨床上常見(jiàn)患者治療后癥狀雖有改善，但未達(dá)到該終點(diǎn)的情況，故該終點(diǎn)并不完全等同于臨床療效。與會(huì)專家認(rèn)為，在暫無(wú)其他客觀標(biāo)準(zhǔn)可用以評(píng)估IBS-C藥物療效的情況下，實(shí)踐中應(yīng)關(guān)注臨床療效(癥狀是否改善)和患者滿意度，復(fù)合終點(diǎn)更適用于臨床研究中的藥物療效評(píng)估。

排便頻率是評(píng)估利那洛肽臨床療效的重要指標(biāo)之一。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和指南推薦，治療后患者排便頻率≥3次/周即可視為便秘有改善[4]，因此在IBS-C的初始治療和維持治療中，并非必須追求排便頻率達(dá)到1次/d。排便頻率亦非唯一的評(píng)價(jià)指標(biāo)，利那洛肽的臨床療效應(yīng)在全面考察癥狀改善情況的基礎(chǔ)上綜合評(píng)價(jià)。排便費(fèi)力程度和糞便性狀的改善，腹痛、腹脹、腹部不適等腹部癥狀的緩解，也都是藥物療效的體現(xiàn)，也應(yīng)納入評(píng)估范疇。此外，無(wú)論是排便情況，還是腹部癥狀，評(píng)估均應(yīng)基于患者的基線情況，即個(gè)體化評(píng)估，相關(guān)指標(biāo)在治療過(guò)程中較前出現(xiàn)好轉(zhuǎn)時(shí)，應(yīng)予患者正向反饋。

患者生活質(zhì)量是否改善對(duì)包括IBS-C在內(nèi)的功能性疾病的轉(zhuǎn)歸具有重要臨床意義。然而常見(jiàn)的用于評(píng)估生活質(zhì)量的患者自評(píng)量表需填寫(xiě)的條目繁多，不便于臨床使用。與會(huì)專家認(rèn)為臨床實(shí)踐中應(yīng)關(guān)注患者自訴治療滿意度，因?yàn)闈M意度改善往往反映了生活質(zhì)量的提高。

利那洛肽緩解部分患者的排便癥狀(如自發(fā)排便頻率、糞便性狀等)需1周時(shí)間，但研究顯示超過(guò)70%的患者治療4周后方可見(jiàn)IBS-C癥狀顯著緩解[5]，因此，全面評(píng)估初始治療效果的時(shí)間節(jié)點(diǎn)為4周，同時(shí)第4周療效評(píng)估結(jié)果還可用于預(yù)測(cè)后續(xù)治療效果[5-7]?？紤]到有許多患者會(huì)因啟動(dòng)治療2周內(nèi)療效未達(dá)自我預(yù)期而自行停藥、脫失，專家建議啟動(dòng)治療2周時(shí)即可初步評(píng)估療效，以引導(dǎo)患者建立合理的疾病認(rèn)知和療效預(yù)期，從而減少脫失。

二、利那洛肽的優(yōu)化使用

利那洛肽藥品說(shuō)明書(shū)顯示，與空腹?fàn)顟B(tài)下服用相比，餐后服用者大便松散程度和排便頻率均增加，胃腸道不良反應(yīng)也更常見(jiàn)，因此推薦至少在首餐前30 min服用[8]。腹瀉是利那洛肽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生原因與其藥理作用一致[8]，餐后服藥致胃腸道不良反應(yīng)增加提示隨食物服用或可增強(qiáng)利那洛肽的藥效。我國(guó)臨床實(shí)踐中也觀察到，部分患者在首餐前服藥便秘改善不明顯，改為餐中或餐后服藥后，自訴排便改善且未出現(xiàn)無(wú)法耐受的腹瀉。有鑒于此，于首餐前服藥而便秘未改善者，可考慮改為餐中或餐后服藥以期增強(qiáng)療效。此外，患者可考慮根據(jù)工作時(shí)間、生活習(xí)慣等調(diào)整服藥時(shí)間，避免排便時(shí)間干擾正常生活節(jié)奏。

患者便秘嚴(yán)重程度有所不同，對(duì)利那洛肽的敏感度也存在個(gè)體差異，因此可考慮根據(jù)既往用藥史和病程調(diào)整藥物劑量。在健康志愿者中開(kāi)展的一項(xiàng)利那洛肽單劑量2.897 mg(高達(dá)10倍推薦治療劑量)的研究顯示，受試者的安全性特征與一般人群一致，腹瀉仍是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[8]。需要注意的是，隨著利那洛肽劑量的增加，盡管腹瀉發(fā)生率并未明顯增高，但腹瀉嚴(yán)重程度可能隨之增高[9]。此外，在患者建立良好的排便規(guī)律后，從長(zhǎng)期疾病管理的角度考慮，可采取按需治療模式，根據(jù)其癥狀和需求決定是否治療。鑒于前述個(gè)體差異，如需再次啟動(dòng)治療，療程可參考患者既往用藥經(jīng)驗(yàn)。

利那洛肽單藥治療有時(shí)可能難以達(dá)到預(yù)期效果，例如，德國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究[10]顯示，接受利那洛肽治療的中重度IBS-C患者中16.3%需額外藥物治療。這部分患者可能由于病程長(zhǎng)、長(zhǎng)期使用刺激性瀉劑、心理狀態(tài)較差等因素，接受所有IBS-C藥物的單藥治療時(shí)，效果均不理想。此時(shí)需考慮聯(lián)合治療，也可評(píng)估心理治療或外科治療的適用性。

有效管理藥物不良反應(yīng)對(duì)提高患者生活質(zhì)量十分重要。初次使用利那洛肽時(shí)，須告知患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)并予應(yīng)對(duì)指導(dǎo)。如前所述，腹瀉是利那洛肽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，50%出現(xiàn)在治療第1周，多為輕至中度，持續(xù)治療中1/3的患者能自行緩解[8]。出現(xiàn)腹瀉后可補(bǔ)充水分和電解質(zhì)，但如發(fā)生持續(xù)(超過(guò)1周)或重度腹瀉，則應(yīng)考慮停藥直至腹瀉緩解[8]。此外，為降低腹瀉風(fēng)險(xiǎn)，在治療開(kāi)始階段，利那洛肽一般不應(yīng)與瀉劑聯(lián)用[6]。

使用利那洛肽治療IBS-C時(shí)，應(yīng)與患者充分溝通，幫助其建立正確的排便認(rèn)知、進(jìn)行有效的疾病管理，使其對(duì)藥物療效構(gòu)建合理預(yù)期。例如，應(yīng)糾正患者過(guò)分關(guān)注是否每日排便、是否每日定時(shí)排便等認(rèn)知，幫助其認(rèn)識(shí)到每周3次的排便頻率即屬正常，提醒其應(yīng)更加關(guān)注排便時(shí)的感受(如排便費(fèi)力程度、排便不盡感等)是否較之前好轉(zhuǎn)。此類溝通或許有助于提升患者的治療依從性和滿意度。同時(shí)建議鼓勵(lì)患者主動(dòng)分享藥物使用經(jīng)驗(yàn)和預(yù)期，以便根據(jù)其自身意愿、生活習(xí)慣、癥狀嚴(yán)重程度等因素及時(shí)調(diào)整治療方案，以獲得最佳治療效果。

藥物安全性是治療老年人、糖尿病患者等特殊人群IBS-C時(shí)的首要考量。利那洛肽通過(guò)與小腸上皮腸腔面的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C受體結(jié)合而發(fā)揮作用，口服生物利用度低，因此安全性良好，除過(guò)敏者、已知或疑似機(jī)械性胃腸道梗阻者、6歲以下兒童外，沒(méi)有絕對(duì)禁忌證[8]。對(duì)于上述特殊人群，可根據(jù)臨床實(shí)際需求權(quán)衡利弊后決定是否使用利那洛肽。

本次會(huì)議結(jié)合國(guó)內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)和我國(guó)實(shí)踐觀察，就如何使用利那洛肽更合理地治療IBS-C進(jìn)行了深入討論。希望上述討論意見(jiàn)有助于在臨床實(shí)踐中以現(xiàn)有藥物更好地管理IBS-C，并進(jìn)一步提高IBS-C患者的生活質(zhì)量。

參與討論專家(按姓名漢語(yǔ)拼音排序)：戴寧(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院消化內(nèi)科)，段志軍(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科)，侯曉華(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)，林連捷(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院消化內(nèi)科)，林琳(江蘇省人民醫(yī)院消化內(nèi)科)，劉勁松(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)，劉詩(shī)(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)，汪安江(南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科)，袁耀宗(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科)，張妮娜(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科)，左秀麗(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科)

利益沖突：作者在稿件準(zhǔn)備過(guò)程中接受了Costello Medical提供的醫(yī)學(xué)寫(xiě)作幫助和編輯支持，該服務(wù)由阿斯利康投資(中國(guó))有限公司資助。

致謝：感謝Costello Medical劉雪楠學(xué)士在稿件準(zhǔn)備過(guò)程中提供的醫(yī)學(xué)寫(xiě)作幫助和編輯支持。