早期食管癌的內(nèi)鏡下診治進(jìn)展

紀(jì)晨光(綜述)，劉 麗，馮志杰(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

食管癌是臨床上常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率在全球均位居前列。我國是食管癌的高發(fā)國家之一，嚴(yán)重影響人民的健康和生活質(zhì)量[1]。目前,絕大多數(shù)食管癌患者確診時(shí)已是進(jìn)展期,需外科手術(shù)或者放化療，患者痛苦大、生活質(zhì)量低。早期食管癌是指局限于黏膜層的食管浸潤性癌，無論有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因早期食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，內(nèi)鏡下切除可以完全治愈,取得與外科手術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜?具有創(chuàng)傷小、痛苦少、恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)[2]。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療食管癌，是目前臨床工作的熱點(diǎn)，通過食管癌的早診早治，可降低病死率并提高生存率，提高生活質(zhì)量，改善食管癌患者預(yù)后、節(jié)約國家醫(yī)療資源、減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

1 早期食管癌的診斷

1.1白光內(nèi)鏡 早期食管癌在普通白光下主要有四種表現(xiàn)：一是色澤的改變(圖1A)，黏膜出現(xiàn)發(fā)紅或者發(fā)白，提示該處可能為炎癥或者早期食管癌，需提高警惕。二是樹枝狀血管網(wǎng)中斷(圖1B)，食管黏膜表面可以看到連續(xù)及規(guī)則分布的樹枝狀血管，如果發(fā)現(xiàn)樹枝狀血管中斷，應(yīng)警惕該處可能存在早期病變。以上兩種表現(xiàn)在內(nèi)鏡下不容易被發(fā)現(xiàn)，漏診率高，內(nèi)鏡檢查時(shí)需要特別仔細(xì)觀察。三是異常角化(圖1C)，食管發(fā)現(xiàn)異常角化時(shí)，早期食管癌的可能性非常大，需進(jìn)一步進(jìn)行染色、活組織檢查除外早期病變。四是形態(tài)的改變(圖1D)，如隆起或凹陷性病變，早期食管癌出現(xiàn)形態(tài)改變時(shí)，內(nèi)鏡檢查時(shí)容易被發(fā)現(xiàn)，漏診率較低。

圖1 早期食管癌內(nèi)鏡下表現(xiàn)

1.2色素內(nèi)鏡 常用的方法有碘染色法、甲苯胺藍(lán)染色法、甲苯胺藍(lán)-盧戈液雙重染色法。其中碘染色是發(fā)現(xiàn)早期食管癌最常用、最簡(jiǎn)單有效的一種輔助檢查。碘染色的原理是鱗狀上皮細(xì)胞中富含糖原，糖原與碘接觸后發(fā)生反應(yīng)，呈棕褐色。食管發(fā)生炎癥或者早期癌變時(shí), 細(xì)胞內(nèi)的糖原含量減少甚至消失，噴灑碘液后黏膜不著色或呈淡染(圖2)。根據(jù)碘染后顏色深淺將碘染色在內(nèi)鏡下的表現(xiàn)分為4個(gè)等級(jí)：1級(jí)為濃染區(qū)，比正常食管黏膜染色深，多見于糖原棘皮癥；2級(jí)為正常黏膜，呈棕褐色；3級(jí)為淡染區(qū)，多見于炎癥或低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；4級(jí)為不染區(qū)，多見于高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或早期食管癌。只要細(xì)胞內(nèi)的糖原含量減少，碘染色時(shí)就會(huì)發(fā)生顏色深淺的改變，即碘染色的敏感性非常高，由于炎癥時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的糖原也明顯減少，碘染色后出現(xiàn)不染或者淡染，并不都是高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或早期食管癌，所以碘染色的特異性很差。碘染色后2～3 min不染區(qū)出現(xiàn)粉色征，則提示該處高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或早期食管癌的可能性極大，粉色征的敏感度及特異度非常高。有研究證明粉色征的原理可能是高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變部位的角質(zhì)層變薄，該處細(xì)胞內(nèi)的碘排出時(shí)間早于正常或者炎癥部位，故能夠較早的恢復(fù)原來黏膜的顏色而呈現(xiàn)粉紅色[3]，也間接說明該處存在早期食管癌的可能。

圖2 碘染色后不染區(qū)

1.3電子染色 隨著科技的發(fā)展，電子染色內(nèi)鏡越來越普及，目前最常用的電子染色技術(shù)是窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging,NBI)，該技術(shù)是將紅光濾掉，應(yīng)用415 nm的藍(lán)光和540 nm的綠光觀察黏膜，與色素內(nèi)鏡相比，電子染色內(nèi)鏡可以隨時(shí)切換，并且對(duì)黏膜無任何刺激。在NBI模式下，正常食管黏膜呈現(xiàn)綠色，而早期食管病變會(huì)呈現(xiàn)棕色背景。有研究表明出現(xiàn)棕色背景的原理可能是病變處的黏膜層及角質(zhì)層變薄，照射到黏膜下層的光線增多，反射到眼睛的光線減少，從而呈現(xiàn)較暗的棕色背景[4]。在NBI聯(lián)合放大內(nèi)鏡下，可以清晰的觀察食管上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢(intrapapillary capillary loops，IPCL)，根據(jù)IPCL的形態(tài)變化，可以判斷病變的性質(zhì)，目前IPCL主要的分型有井上分型、有馬分型及AB分型，最經(jīng)典的分型是井上分型[5]，將IPCL的形態(tài)分為五型，Type Ⅰ為正常食管的IPCL,Type Ⅱ/Ⅲ為炎癥或者低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，Type Ⅳ/Ⅴ多為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或早期食管癌,對(duì)病變進(jìn)行靶向活檢具有指導(dǎo)意義和臨床實(shí)用價(jià)值。

1.4其他方法 目前一種新型的消化內(nèi)鏡-共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)已經(jīng)應(yīng)用于臨床，CLE可以在內(nèi)鏡檢查的同時(shí)直接觀察到組織細(xì)胞學(xué)形態(tài)，并提供無創(chuàng)組織病理學(xué)診斷，實(shí)現(xiàn)即時(shí)“光學(xué)活組織檢查”的目的。研究表明CLE能夠有效診斷早期食管癌并判斷其浸潤深度[6]。但是由于共聚焦內(nèi)鏡成本高昂，目前尚未普及。另外，人工智能在消化道早癌中的應(yīng)用越來越廣泛[7]，國內(nèi)外對(duì)這方面的研究也如火如荼。Hong等[8]利用人工智能模型判斷巴雷特食管癌變，其總體準(zhǔn)確率達(dá)80.77%，而對(duì)于明確為癌前病變的腸上皮化生型巴雷特食管的識(shí)別率達(dá)100%，這為內(nèi)鏡醫(yī)師早期臨床診治提供了有力的依據(jù)。Horie等[9]建立的人工智能模型對(duì)1 118張測(cè)試圖像進(jìn)行了分析，并準(zhǔn)確地檢測(cè)出98%的食管癌病例，其中包括7個(gè)小于10 mm的病灶。Kumagai等[10]建立的人工智能系統(tǒng)在診斷食管鱗狀細(xì)胞癌方面，其敏感度與特異度均超過90%。因此，借助人工智能技術(shù)，將權(quán)威專家的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)更好地惠及大眾，可有效地提高當(dāng)前內(nèi)鏡經(jīng)驗(yàn)欠缺地區(qū)的食管早癌診療水平。

2 浸潤深度判斷

局限于黏膜上皮層及固有層的早期食管癌是內(nèi)鏡下治療的絕對(duì)適應(yīng)證，而浸潤深度達(dá)到黏膜肌層或黏膜下層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增加，所以需要對(duì)早期食管癌浸潤深度的進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，對(duì)治療方式的選擇、患者的預(yù)后、術(shù)后生活質(zhì)量均至關(guān)重要。

2.1白光內(nèi)鏡 在白光內(nèi)鏡下，發(fā)現(xiàn)早期病變后，通過吸氣注氣觀察黏膜的柔軟程度，是否僵硬。如果黏膜非常柔軟，說明病變的浸潤深度較淺，一般局限于黏膜上皮層或固有層，如果發(fā)現(xiàn)黏膜有僵硬的感覺，說明病變的浸潤深度達(dá)到或者超過黏膜肌層。張志宏等[11]通過比較白光內(nèi)鏡、NBI聯(lián)合放大內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡判斷早期食管癌浸潤深度的準(zhǔn)確性，認(rèn)為白光內(nèi)鏡在判斷早期食管癌浸潤深度方面仍有較大臨床價(jià)值。

2.2色素內(nèi)鏡 主要是在碘染色后觀察病變部位有無席紋征，碘染色后，食管黏膜受到碘的刺激，會(huì)出現(xiàn)明顯的席紋征，即環(huán)型收縮環(huán)，如果病變部位可觀察到席紋征，說明病變多局限于黏膜上皮層或固有層，如果病變部位的席紋征消失，表面病變可能侵及黏膜肌層或黏膜下層。

2.3電子染色內(nèi)鏡 在NBI聯(lián)合放大內(nèi)鏡下觀察早期食管癌的IPCL形態(tài)，根據(jù)井上分型，Type Ⅳ/Ⅴ多為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或早期食管癌，Type Ⅴ型又分為Ⅴ1、Ⅴ2、Ⅴ3、Ⅴn型。Type Ⅳ、Ⅴ1和Ⅴ2型的病變多局限在黏膜上皮層或固有層，Type Ⅴ2和Ⅴ3型的病變多侵及黏膜肌層或黏膜下淺層，而Type Ⅴn型的病變多侵及黏膜下深層。根據(jù)日本食管協(xié)會(huì)AB分型[12]，主要分為兩部分，一是微血管的形態(tài)，主要分為A型，血管輕度異常，主要為炎癥；B型，血管高度異常，其中B1型血管擴(kuò)張，蛇形，口徑不一，形狀不均，血管直徑20～30 μm，環(huán)狀結(jié)構(gòu)存在，環(huán)的起點(diǎn)和終點(diǎn)在一個(gè)點(diǎn)上交匯；病變多局限在黏膜上皮層或固有層；B2型血管分支不規(guī)則狀，微血管的環(huán)狀結(jié)構(gòu)少見，或者環(huán)的起點(diǎn)和終點(diǎn)分開，不在一點(diǎn)交匯，病變多侵及黏膜肌層或黏膜下淺層；B3型微血管明顯擴(kuò)大，管徑直徑3倍于B2型，或直徑>60 μm,病變多侵及黏膜下深層。二是無血管區(qū)，無血管區(qū)<0.5 mm提示病變局限在黏膜上皮或固有層，無血管區(qū)在0.5～3 mm之間，提示病變多侵及黏膜肌層或黏膜下淺層，如果無血管區(qū)>3 mm，病變往往侵及黏膜下深層。張志宏等[11]認(rèn)為在判斷浸潤深度方面，NBI放大內(nèi)鏡較白光內(nèi)鏡更有優(yōu)勢(shì)，其中AB分型較井上分型具有一定的優(yōu)勢(shì)。

2.4超聲內(nèi)鏡 超聲內(nèi)鏡可以清楚的顯示黏膜的層次，理論上可以顯示早期食管癌浸潤的深度。但是許多研究均發(fā)現(xiàn)對(duì)于早期食管病變，超聲內(nèi)鏡并不能準(zhǔn)確的反應(yīng)病變所累及的層次。張志宏等[11]通過比較白光內(nèi)鏡、NBI聯(lián)合放大內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡對(duì)判斷早期食管癌浸潤深度的準(zhǔn)確性，認(rèn)為超聲內(nèi)鏡在判斷黏膜及黏膜下各層浸潤時(shí)的準(zhǔn)確性不盡如人意，過度判斷率高。Pech等[13]對(duì)179例早期食管癌患者在內(nèi)鏡切除術(shù)前應(yīng)用超聲內(nèi)鏡進(jìn)行T分期，與術(shù)后病理T分期相比較，認(rèn)為超聲內(nèi)鏡在早期食管癌的T分期中的表現(xiàn)并不盡如人意。

2.5光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT) OCT是一種用于消化道疾病診斷的新型成像技術(shù)，其通過內(nèi)鏡活組織檢查孔道置入探頭所發(fā)出的近紅外光為介質(zhì)，可對(duì)消化道壁各層進(jìn)行實(shí)時(shí)顯示。向京元等[14]通過前瞻性研究表明，在評(píng)估早期食管癌浸潤深度的準(zhǔn)確性方面，OCT與NBI聯(lián)合放大內(nèi)鏡相當(dāng)。

3 內(nèi)鏡下治療

目前，早期食管癌的內(nèi)鏡下治療主要有兩種方式，一是非切除治療，該方法的缺點(diǎn)是無法獲取標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查；二是切除治療，將病變黏膜分片或者整塊切除，可獲取標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查，評(píng)估病變性質(zhì)及浸潤深度，目前臨床上多以內(nèi)鏡下切除治療為主。

3.1內(nèi)鏡下非切除治療 主要包括射頻消融、氬離子凝固術(shù)(argonplasmacoagulation，APC)、光動(dòng)力療法、激光療法、熱探頭治療、冷凍治療等，都是毀損性治療，不能夠獲得標(biāo)本，所以目前對(duì)于低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變多采用非切除治療。例如，有研究納入160例癌前病變患者經(jīng)APC治療后5年癌變率為3.1%(5/160)。11例早期食管癌患者經(jīng)APC治療后的5年治愈率僅為27.3%(3/11),5年復(fù)發(fā)率高達(dá)54.5%(6/11)[15]。因此APC治療癌前病變效果較好,但對(duì)早期食管癌的治愈率明顯低于食管切除的治愈率。早期食管癌的非切除治療目前臨床應(yīng)用較少，多應(yīng)用于癌前病變。

3.2內(nèi)鏡下切除治療 主要包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)，EMR主要適用于較小的病灶，一般病灶直徑不超過2 cm，對(duì)于較大的病灶，EMR不能一次性切除，分次切除則不能夠獲得整塊標(biāo)本。而ESD主要適用于較大的病灶，可以將病灶一次性切除從而獲得整塊標(biāo)本。EMR操作簡(jiǎn)單，并發(fā)癥少，ESD的操作難度較大，并發(fā)癥多，需要更穩(wěn)定的控鏡能力。有研究表明在早期食管癌的治療上，ESD優(yōu)于EMR，因?yàn)樗恼麎K切除率和根治性切除率顯著高于EMR，而局部復(fù)發(fā)率則明顯低于EMR[16]。隨著ESD在國內(nèi)的普及，能夠開展ESD的醫(yī)院越來越多，目前，ESD已經(jīng)成為早期食管癌最主要的治療方法。日本食管癌的診療指南里指出食管癌浸潤至上皮層/固有層是ESD的絕對(duì)適應(yīng)證，浸潤至黏膜肌層/黏膜下淺層的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加，是ESD的相對(duì)適應(yīng)證，而浸潤深度超過黏膜下淺層是禁忌證，對(duì)于浸潤至上皮層/固有層的患者，應(yīng)行內(nèi)鏡下切除，術(shù)后不需要追加治療，對(duì)于浸潤至黏膜肌層/黏膜下淺層的患者，在內(nèi)鏡下治療后應(yīng)考慮追加進(jìn)一步治療(手術(shù)或放化療)[17]。很多研究對(duì)比了ESD和外科手術(shù)在早期食管癌治療中的效果，認(rèn)為ESD與外科手術(shù)在早期食管癌治療中的療效相當(dāng)。例如，在一項(xiàng)回顧性研究中，納入了ESD或食管切除術(shù)治療浸潤至固有層/黏膜肌層或黏膜下層的早期食管癌患者發(fā)現(xiàn)接受ESD治療的患者在中位隨訪時(shí)間為21個(gè)月后出現(xiàn)圍手術(shù)期不良事件或疾病特異性病死率的比例較低，接受ESD治療的T1a或T1b食管鱗癌患者的總體生存率或癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移與食管癌切除術(shù)相比沒有差異[18]。但是也有研究表明對(duì)于T1b期的早期食管癌，由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加，應(yīng)該行外科手術(shù)治療[19]。還有研究顯示，對(duì)于T1b的患者，ESD術(shù)聯(lián)合放化療與外科手術(shù)相比，患者2年的無病生存率無明顯差別，但ESD術(shù)聯(lián)合放化療患者的生活質(zhì)量更高[20]。

4 并發(fā)癥處理

內(nèi)鏡下切除治療的并發(fā)癥主要有出血、穿孔、發(fā)熱、術(shù)后狹窄等，目前內(nèi)鏡下非切除治療在國內(nèi)開展的較少，而ESD是國內(nèi)早期食管癌的最主要的治療絕大多數(shù)，故主要闡述ESD的并發(fā)癥。

4.1出血 出血是ESD最常見的并發(fā)癥，包括術(shù)中及術(shù)后出血，術(shù)中出血很常見，可以直接應(yīng)用電凝的方式止血，對(duì)于較粗的血管，可以應(yīng)用電止血鉗夾閉血管，應(yīng)用柔和電凝的模式止血，也可以應(yīng)用APC或止血夾等方式止血。ESD術(shù)中最主要的是要預(yù)防出血，在出血之前，提前處理血管，以保持視野清晰，也避免了術(shù)中和術(shù)后出血。

4.2穿孔 食管壁很薄，在ESD過程中，很容易損傷固有肌層而發(fā)生穿孔。出現(xiàn)小的穿孔，一般應(yīng)用鈦夾夾閉，術(shù)后留置鼻胃管減壓。所以，ESD術(shù)中應(yīng)時(shí)刻注意勿損傷肌層，這就要求在ESD術(shù)中保持清晰的視野。同時(shí)，操作者要有很強(qiáng)的控鏡能力，操作時(shí)刀的走向要向遠(yuǎn)離肌層的方向，避免損傷肌層。如果較大的穿孔，內(nèi)鏡下無法處理，要及時(shí)行外科手術(shù)。

4.3狹窄 ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生與性別、年齡無關(guān)，而病變大小、浸潤深度、黏膜缺損率、縱向長度對(duì)狹窄程度有較大影響。黏膜缺損超過食管周長的四分之三或腫瘤浸潤深度超過食管黏膜固有層是術(shù)后狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。術(shù)后食管狹窄的機(jī)制尚未完全闡明，但大量研究證明ESD后導(dǎo)致食管狹窄的主要原因是黏膜缺損愈合過程中黏膜下層和固有肌層纖維化形成，導(dǎo)致食管壁彈性和移動(dòng)度降低[22]。到目前為止，已有許多方法被應(yīng)用于預(yù)防食管狹窄，如激素、內(nèi)鏡擴(kuò)張、內(nèi)鏡支架置入、組織工程、聚乙醇酸片和羧甲基纖維素片等[23-25]，每種方法都有自己的優(yōu)點(diǎn)和局限性。在這些策略中，類固醇預(yù)防，特別是在局部注射方面，是目前預(yù)防食管ESD后狹窄最常用和最有效的策略。就內(nèi)鏡預(yù)防策略而言，這種預(yù)防措施優(yōu)于通過使用探條擴(kuò)張和支架置入術(shù)進(jìn)行治療。組織工程技術(shù)也顯示出良好的療效。此外，食管黏膜移植、胃黏膜移植、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素膜、自助式充氣球囊等新技術(shù)由于具有良好的組織相容性和耐受性，為預(yù)防食管狹窄打開了新的大門。無論如何，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)食管ESD后狹窄研究的深入，毫不猶豫地相信，更有效、更安全的策略將會(huì)到來，食管ESD后狹窄問題最終會(huì)得到解決。

5 總 結(jié)

綜上所述，早期食管癌的早診早治任重道遠(yuǎn)，需要不斷的提高早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷的能力，早期治療才能得以實(shí)現(xiàn)。隨著內(nèi)鏡設(shè)備的不斷更新和普及，早期的食管癌的診斷手段和能力會(huì)隨之提高。同樣，隨著治療方法和理念的普及和提高，早期食管癌的患者的治愈率和生活質(zhì)量也會(huì)越來越高。所有這些都需要內(nèi)鏡及臨床醫(yī)師共同努力，在早期食管的診治方面堅(jiān)持不懈的研究和探索。