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    氣相-頂空色譜法測(cè)定艾拉莫德中潛在基因毒雜質(zhì) 氯甲烷、氯乙烷和2-氯丙烷含量

    2021-07-05 02:48:36尹春燕
    廣州化學(xué) 2021年3期
    關(guān)鍵詞:專屬性艾拉莫德

    徐 甲,尤 昆,尹春燕

    (江蘇正大清江制藥有限公司,江蘇 南京210033)

    艾拉莫德在合成過程中使用了甲醇、乙醇、異丙醇和鹽酸,有可能產(chǎn)生氯甲烷、氯乙烷和2-氯丙烷這類潛在基因毒雜質(zhì)。根據(jù)已有臨床前研究發(fā)現(xiàn)這類雜質(zhì)的DNA烷基化作用會(huì)導(dǎo)致誘變效應(yīng)、致癌效應(yīng)和致畸效應(yīng),參考ICH M7,按照TTC法計(jì)算。按照ICH規(guī)定連續(xù)服用10年,則該類雜質(zhì)的人體攝入量每人每天不能超過10 μg/天,艾拉莫德最大日服用量為50 mg,計(jì)算可知,艾拉莫德原料藥中的氯甲烷、氯乙烷和2-氯丙烷限度不得超過200 ppm。

    目前關(guān)于艾拉莫德含量和有關(guān)物質(zhì)已有報(bào)道,但未見艾拉莫德中氯甲烷、氯乙烷、2-氯丙烷的相關(guān)研究。在現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中,氯甲烷和氯乙烷的研究文獻(xiàn)較多,2-氯丙烷研究的文獻(xiàn)較少,未見氯甲烷、氯乙烷、2-氯丙烷同時(shí)檢出的研究報(bào)道。

    本文建立了氣相色譜檢測(cè)本品中潛在基因毒雜質(zhì)的方法,并進(jìn)行了相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證,該方法簡(jiǎn)便快速,可為艾拉莫德的質(zhì)量?jī)?yōu)化提供參考依據(jù)。

    1 實(shí)驗(yàn)

    1.1 儀器與試藥

    Agilent 7890B氣相色譜儀(帶7697A頂空進(jìn)樣器);梅特勒電子天平XS205R。

    氯甲烷購(gòu)自梯希愛(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司(批號(hào):2RYZE-MO,純度5.7%);氯乙烷購(gòu)自梯希愛(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司(批號(hào):MZYGG-CE,純度15%);2-氯丙烷購(gòu)自阿達(dá)瑪斯試劑有限公司(批號(hào):P12220-80,純度99%);二甲基亞砜購(gòu)自Scharlau(GC級(jí));艾拉莫德原料由江蘇正大清江制藥有限公司提供。

    1.2 色譜條件

    以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱[如DB-624(30 m×0.32 mm×1.8 μm)或性能與之相當(dāng)?shù)纳V柱];升溫程序:初始50℃,維持2 min,以20℃/min升至180℃,維持5 min;進(jìn)樣口溫度:200℃;分流比:10∶1;FID檢測(cè)器;檢測(cè)器溫度:200℃;載氣:高純氮?dú)?;恒流模式?.0 mL/min;頂空瓶平衡溫度:80℃;頂空瓶平衡時(shí)間:30 min;進(jìn)樣體積:1 mL;外標(biāo)法定量。

    1.3 溶液制備

    1.3.1 空白溶液

    二甲基亞砜。

    1.3.2 對(duì)照品儲(chǔ)備液

    分別取氯甲烷、氯乙烷、2-氯丙烷各適量,精密稱定,用DMSO溶解并稀釋至刻度,作為儲(chǔ)備液 (C=0.4 mg/mL)。

    1.3.3 對(duì)照品溶液

    精密量取上述貯備液各5 mL,同置于100 mL量瓶中,加二甲基亞砜稀釋至刻度,搖勻,作為混合對(duì)照品溶液。(C=20 μg/mL)。

    1.3.4 供試品溶液

    取樣品適量(約0.5 g),精密稱定,置頂空瓶中,加5 mL DMSO,密封瓶口,加熱使溶解,搖勻,作為供試品溶液。

    1.3.5 供試品(加標(biāo))溶液

    取樣品適量(約0.5 g),精密稱定,置頂空瓶中,加5 mL對(duì)照品溶液,密封瓶口,加熱使溶解,搖勻,作為供試品溶液。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 溶劑和濃度的選擇

    氯甲烷、氯乙烷、2-氯丙烷在甲醇、乙腈和DMSO中可溶,在水中幾乎不溶,而艾拉莫德在DMSO中溶解度較好,故選擇DMSO作為溶劑。按照ICH規(guī)定連續(xù)服用10年,則該類雜質(zhì)的人體攝入量每人每天不能超過10 μg/天,艾拉莫德最大日服用量為50 mg,計(jì)算可知,艾拉莫德原料藥中的氯甲烷、氯乙烷和2-氯丙烷限度不得超過200 ppm。試驗(yàn)結(jié)果表明,當(dāng)樣品濃度為0.1 g/mL時(shí),響應(yīng)較好。

    2.2 色譜條件的選擇

    根據(jù)氯甲烷、氯乙烷、2-氯丙烷的性質(zhì),本試驗(yàn)采用常用的中等極性分析柱DB-624色譜柱(固定相為6%氰丙基苯-94%二甲基硅氧烷),最高使用溫度可達(dá)300℃,具有極低的柱流失。通過不同流速(1.0、2.0、3.0 mL/min)考察,確定了流速為每分鐘1.0 mL;通過對(duì)起始柱溫(35、40、45℃)考察,確認(rèn)了起始柱溫為40℃,采用程序升溫;考察了不同的頂空平衡溫度及平衡時(shí)間,最終確定了色譜條件。試驗(yàn)結(jié)果表明各目標(biāo)分析物的峰形尖銳,分離度較好。具體見圖1。

    圖1 對(duì)照品溶液

    2.3 專屬性

    分別按“1.3”配制專屬性-空白溶劑(DMSO)、專屬性-對(duì)照品溶液(20 μg/mL)、專屬性-供試品溶液、專屬性-供試品(加標(biāo))溶液。按“1.2”項(xiàng)下分析方法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果顯示溶劑DMSO和供試品溶液不影響氯甲烷、氯乙烷、2-氯丙烷的檢測(cè);該方法專屬性良好。

    2.4 檢測(cè)限及定量限

    取“1.3.2”項(xiàng)下的對(duì)照品溶液逐級(jí)稀釋,根據(jù)信噪比S/N=3計(jì)算檢出限;根據(jù)信噪比S/N=10計(jì)算定量限;按“1.2”項(xiàng)下分析方法測(cè)定,測(cè)得氯甲烷的定量限濃度為2 μg/kg;氯乙烷的定量限濃度為2 μg/kg;2-氯丙烷的定量限濃度為2 μg/kg;氯甲烷的檢出限為0.67 μg/kg;氯乙烷的檢出限為0.5 μg/kg;2-氯丙烷的檢出限為0.67 μg/kg;表明本方法的靈敏度較好。

    2.5 線性試驗(yàn)

    取“1.3.2”項(xiàng)下的氯甲烷、氯乙烷、2-氯丙烷對(duì)照品儲(chǔ)備液稀釋制成每1 mL約含氯甲烷、氯乙烷、2-氯丙烷5、10、16、20、24、30、40 μg的溶液,照上述“1.2”分析方法分別測(cè)定。以待測(cè)物濃度(μg/mL)為橫坐標(biāo),待測(cè)物峰面積為縱坐標(biāo),按最小二乘法進(jìn)行線性回歸。得到氯甲烷在5~39.97 μg/mL濃度范圍內(nèi)線性良好,y=0.138 4x+0.026 0;(r=0.999 1,n=7);氯乙烷在5.04~40.33 μg/mL濃度范圍內(nèi)線性良好;y=0.162 3x-0.000 3(r=0.999 2,n=7);2-氯丙烷在5.11~40.88 μg/mL濃度范圍內(nèi)線性良好;y=0.189 1x-0.028 3(r=0.999 2,n=7);表明各溶劑在5~40 μg/mL濃度范圍內(nèi)具有良好的線性。

    2.6 重復(fù)性試驗(yàn)

    按“1.3”項(xiàng)下制備對(duì)照品溶液、供試品溶液和供試品(加標(biāo))溶液,供試品(加標(biāo))溶液制備6份。按“1.2”分析方法測(cè)定,結(jié)果6份供試品溶液中氯甲烷、氯乙烷和2-氯丙烷回收率的RSD分別為1.8%、1.7%和1.9%,表明本測(cè)定方法的重復(fù)性良好。

    2.7 準(zhǔn)確度試驗(yàn)

    按照“1.3.5”分別配制含各溶劑80%、100%、120%的供試品(加標(biāo))溶液,各配制3份。采用“1.2”分析方法測(cè)定。試驗(yàn)結(jié)果表明,各溶劑加標(biāo)回收率均在85%~110%之間,方法的準(zhǔn)確度良好,結(jié)果如表 1~3所示。

    表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果(氯甲烷)

    表2 回收率試驗(yàn)結(jié)果(氯乙烷)

    表3 回收率試驗(yàn)結(jié)果(2-氯丙烷)

    2.8 樣品測(cè)定

    取三批艾拉莫德樣品,按“1.3”項(xiàng)下制備對(duì)照品溶液和供試品溶液,按“1.2”項(xiàng)下分析方法測(cè)定。結(jié)果如表4所示,三批樣品中氯甲烷、氯乙烷、2-氯丙烷均未檢出。

    表4 氯甲烷、氯乙烷和2-氯丙烷測(cè)定結(jié)果

    3 結(jié)論

    本文以氯甲烷、氯乙烷、2-氯丙烷為研究對(duì)象,建立了艾拉莫德樣品中潛在基因毒雜質(zhì)氯甲烷、氯乙烷、2-氯丙烷含量的氣相分析方法。該方法具有專屬性強(qiáng),準(zhǔn)確快速,靈敏度高等優(yōu)點(diǎn),符合定量分析要求。本方法可用于實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)量控制分析。

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