新活素聯(lián)合托拉塞米治療難治性心衰的療效觀察

葉帆，張意仲，周菲，劉千萍（武警浙江總隊醫(yī)院內(nèi)二科，浙江 杭州 310000）

難治性心衰又稱為頑固性心衰或終末期心衰，是指經(jīng)過各種常規(guī)抗心衰治療（利尿、血管擴張劑、正性肌力藥物）后病情仍不見好轉(zhuǎn)，甚至還有進展的心力衰竭，是各種心臟疾病發(fā)展至終末期的結(jié)果，往往會導致血流動力學不穩(wěn)定，嚴重影響患者的日常生活，甚至危及生命［1］。新活素作為一種通過重組DNA技術(shù)用大腸桿菌生產(chǎn)的人腦利鈉肽，與內(nèi)源性腦利鈉肽有相同的作用，是新一類具有血管擴張?zhí)匦缘乃幬?，能很好地降低心臟前后負荷［2］。 托拉塞米是強效髓袢利尿劑，起效快，常用于抗心衰治療，本研究旨在探討新活素聯(lián)合托拉塞米在治療難治性心衰中的療效和安全性。 報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2016 年 1 月～2020 年 7 月我院內(nèi)科收治住院的難治性心力衰竭患者56 例，按照隨機數(shù)字法分為對照組和觀察組各28 例。觀察組中男 18 例、女 10 例；平均年齡 66.5±13.0 歲；病因：擴心病3 例、風濕性心臟病20 例、酒精性心肌病2 例、缺血性心肌病3 例。 對照組中男16 例、女12 例；平均年齡 68.7±13.9 歲；病因：擴心病 3 例、風濕性心臟病18 例、酒精性心肌病1 例、缺血性心肌病6 例。兩組患者性別、年齡、原發(fā)病等一般資料比較，無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。 本達人經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 （1）所選研究對象通過病史采集、超聲心動圖、血液生化檢查，全部確診為難治性心衰，且符合《中國心力衰竭臨床診療指南》［1］中關(guān)于心衰診斷標準中的相關(guān)內(nèi)容，處于難治性心衰終末期階段；（2）患者存在結(jié)構(gòu)性進行性心臟病，盡管接受內(nèi)科對癥治療，休息時患者依舊存在癥狀，但無需行特殊處理；（3）心功能分級（NYHA）Ⅲ～Ⅳ級；（4）LVEF（左室射血分數(shù)）低于40%，臨床表現(xiàn)為全身水腫、咳嗽、呼吸困難、納差、夜間無法平臥、腹脹、頸靜脈怒張以及肝臟腫大等。

1.3 納入與排除標準 納入標準：符合診斷標準的病例，予以常規(guī)抗心衰治療［3］，包括吸氧、臥床休息、低鹽飲食、強心（洋地黃制劑及兒茶酚胺類藥物）、利尿、抗感染、治療原發(fā)病等措施后癥狀未見改善甚至仍有加重的患者。排除標準：（1）心源性休克、急性心肌梗死、血容量不足與禁用血管擴張劑者；（2）嚴重主動脈瓣狹窄、肥厚型心肌?。唬?）舒張壓低于60mmHg或（和）收縮壓低于 100mmHg；（4）嚴重肝腎功能不全、縮窄性心包炎與限制型心肌??；（5）臨床資料不完整，過敏者；（6）伴有全身系統(tǒng)疾?。ɡ缑庖呒膊　⑼鈧?、血液疾病和腫瘤等）；（7）伴有嚴重感染與惡性心律失常者；（8）治療依從性差。脫落者：出現(xiàn)嚴重不良事件、特殊生理變化或者并發(fā)癥不適合繼續(xù)參與試驗以及自行退出者。

1.4 治療方法 對照組予托拉塞米（生產(chǎn)廠家：南京優(yōu)科制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20040847），20mg/（次·d）靜推，并給與強心、擴冠脈等常規(guī)抗心衰治療；觀察組在對照組抗心衰治療基礎(chǔ)上予新活素（生產(chǎn)廠家：成都諾迪康生物制藥有限公司；批準文號：國藥準字S20050033）首先以1.5μg/kg 負荷量靜推后，以0.0075μg（kg/min）的速度微泵維持，所有患者療程為72h，治療72h 后對比治療前相關(guān)臨床指標評估療效。

1.5 臨床觀察指標 （1）記錄治療前后患者的臨床癥狀(氣促、咳嗽)、體征(血壓、肺部啰音、心率、水腫、尿量)觀察療效。 （2）所有患者于治療前及治療72h后行超聲心電圖檢測，測定左室舒張末內(nèi)徑(LVDd)、左心室射血分數(shù) (LVEF)， 檢測N 末端血清腦鈉肽原(NT-proBNP)，六分鐘步行實驗（6MWT）。（3）觀察藥物不良反應(yīng)（低血壓、頭痛頭暈、惡心嘔吐、室速、血肌酐升高發(fā)生情況）評價安全性。

1.6 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行處理。計量資料采用表示，行t 檢驗；計數(shù)資料采用例（百分率）表示，行 χ2檢驗。 P＜0.05 示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床體征比較 治療前，兩組患者的心率、收縮壓、舒張壓、尿量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后觀察組、對照組的心率水平、血壓均較治療前有不同幅度下降，尿量較治療前明顯增多，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

2.2 兩組治療前后心功能指標比較 治療前，兩組患者的 LVDd、NT-proBNP、LVEF、6MWT 比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組 LVDd、NT-proBNP 均顯著低于對照組，而 LVEF、6MWT 高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。 見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間觀察組3 例(10.7%)出現(xiàn)低血壓，減慢給藥速度、補液，給予多巴胺泵入后癥狀好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)嚴重惡性低血壓等不良反應(yīng)；對照組無低血壓發(fā)生。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05)。

表1 兩組治療前后臨床體征指標變化比較（）

表1 兩組治療前后臨床體征指標變化比較（）

注：與治療前比較，*：P＜0.05

心率（次/分） 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） 尿量（ml/h）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組n 28 28 t P 106.5±8.7 109.1±7.5 0.847＞0.05 79.4±5.7*86.2±3.4*3.954＜0.05 156.4±10.3 158.0±9.2 0.672＞0.05 123.8±8.1*134.3±6.1*4.135＜0.05 91.2±5.8 92.4±5.9 0.217＞0.05 80.5±4.5*87.5±3.2*2.724＜0.05 42.3±4.5 43.6±3.2 0.384＞0.05 87.5±11.3*71.2±10.1*6.957＜0.05

表2 兩組治療前后心功能指標變化比較（）

表2 兩組治療前后心功能指標變化比較（）

注：與治療前比較，*：P＜0.05

LVDd(mm) LVEF(%) NT-proBNP(pg/ml) 6MWT(m)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組n 28 28 t P 63.8±3.0 64.2±2.8 0.267＞0.05 57.3±2.5*62.3±2.5 2.715＜0.05 35.5±4.5 36.4±3.9 0.139＞0.05 44.1±5.8*38.2±3.6 3.812＜0.05 4827.2±875.4 4657.5±932.6 0.964＞0.05 1595.4±355.6*4205.4±910.5 21.967＜0.05 132.5±16.7 133.6±12.3 0.237＞0.05 235.4±27.5*152.7±15.2 9.548＜0.05

3 討論

難治性心衰是多種心臟疾病發(fā)展的終末階段，約占心衰住院患者的5%［4］，病因復雜，往往伴有體循環(huán)淤血、肺循環(huán)淤血、水電解質(zhì)紊亂、血流動力學紊亂等諸多問題，尤其是利尿劑抵抗、心腎綜合征、RAS 系統(tǒng)及交感神經(jīng)過度激活的存在，往往使得常規(guī)抗心衰治療效果不理想［5］。

本研究對照組患者雖然均接受傳統(tǒng)的規(guī)范抗心衰治療，心率、血壓等治療72h 后較入院時稍有改善，但心功能以及臨床癥狀體征改善不明顯；而觀察組患者通過新活素、托拉塞米聯(lián)合應(yīng)用，患者尿量明顯增多、心室率回落、整體血壓水平改善（P＜0.05），心功能指標（LVDd、LVEF）明顯高于對照組，6 分鐘步行實驗提示活動耐量明顯改善，且心衰敏感指標NT-proBNP顯著低于對照組（P＜0.05），臨床癥狀體征顯著好轉(zhuǎn)，提示兩者聯(lián)合使用治療難治性心衰，能明顯改善血流動力學參數(shù)，阻滯急性心衰失代償期的惡性循環(huán)，從而改善心功能。另外，觀察組低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率低，而且經(jīng)過減慢給藥等治療后可好轉(zhuǎn)，提示新活素臨床使用安全性較高。

研究發(fā)現(xiàn)心衰發(fā)生時心室受到牽拉，心室肌分泌B 型利鈉胎（BNP）釋放入血，其水平與心衰的嚴重程度成正相關(guān)。 心衰患者出現(xiàn)BNP 顯著升高，但仍出現(xiàn)心衰癥狀［6］，分析原因可能是：（1）內(nèi)源性的 BNP雖然升高，當其降低前后負荷的作用相對不足；（2）BNP 是對心臟壓力和容量負荷產(chǎn)生負向調(diào)節(jié)的一種內(nèi)源性激素，因此補充外源性BNP 可糾正內(nèi)源性BNP 相對不足起到負反饋的作用。 補充外源性BNP（新活素）［7］，與特異性的利鈉肽受體相結(jié)合，引起了細胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷（cGMP）的濃度升高和平滑肌細胞的舒張，cGMP 能擴張動脈和靜脈，降低全身動脈壓、右房壓和肺毛細管楔壓。 另外，BNP 還能拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，通過拮抗心肌細胞、心纖維原細胞和血管平滑肌細胞內(nèi)的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素和醛固酮，阻斷交感神經(jīng)對心肌細胞和血管收縮的興奮性，起到排鈉排水、減壓的作用，可以降低毛細血管楔壓，且沒有正性肌力，不增加心肌氧耗，利尿的同時排鈉不排鉀［8］。2010 年中國急性心衰指南將外源性 BNP 列為 IIa 類 B 級推薦［9］，指出該藥屬內(nèi)源性激素物質(zhì)，人體內(nèi)產(chǎn)生的BNP 完全相同，國內(nèi)制劑商品名為新活素，國外同類藥名為萘西立肽（nesiritide）。 托拉塞米作為強效髓袢利尿藥能改善利尿劑抵抗，與呋塞米相比，起效快其藥效持續(xù)時間更長，其排鉀的作用比呋塞米要弱。 而且還具有抑制醛固酮分泌的作用，同時通過抑制醛固酮和遠曲小管上皮細胞中的受體結(jié)合，具有降低醛固酮活性的作用。兩者協(xié)同作用，起到了更好地改善了心功能的作用。

本研究進一步發(fā)現(xiàn)，雖然新活素聯(lián)合托拉塞米治療方案可以取得較為滿意的臨床療效，但6MWT 與正常數(shù)值仍有相當差距，加之難治性心衰受反復發(fā)生的缺血事件、難以控制的感染、腎動脈狹窄、高血壓、血栓形成、貧血等諸多因素影響，提示在急性期后可序貫口服腦啡肽酶抑制劑［10］，減緩內(nèi)源性BNP 降解，間接增加人體BNP 含量，進一步改善心功能指標，降低再住院率。

綜上所述，在難治性性心衰的臨床治療工作中，新活素聯(lián)合托拉塞米取得的療效確切，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。