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    青霉烯類及碳青霉烯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與分級管理建議

    2021-07-05 09:36:36武明芬趙志剛
    藥學(xué)服務(wù)與研究 2021年3期
    關(guān)鍵詞:法羅培南美羅培南

    武明芬,趙志剛

    (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100070)

    青霉烯類、碳青霉烯類藥物通常不會被大多數(shù)質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶所分解,因此具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn),近年來在臨床應(yīng)用廣泛,特別是在多重耐藥菌感染、需氧菌與厭氧菌混合感染等治療中發(fā)揮著重要作用[1-3]。我國抗菌藥物分級管理制度對碳青霉烯類和青霉烯類藥物沒有細(xì)化分級管理,統(tǒng)一作為特殊使用級抗菌藥物管理,使其在臨床使用和管理中出現(xiàn)了一些不合理現(xiàn)象,如造成某些品種使用量逐年上升、G-桿菌對其耐藥越來越嚴(yán)重等[4]。因此,根據(jù)不同抗生素品種的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和抗菌譜對其進(jìn)行優(yōu)化分級、加強(qiáng)管理十分必要。本文根據(jù)青霉烯類和碳青霉烯類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),分析其不同品種抗菌譜、耐藥特點(diǎn)及藥動學(xué)特征的差異,進(jìn)而提出分級優(yōu)化管理建議,以促進(jìn)抗菌藥物的合理使用,減少耐藥菌產(chǎn)生。

    1 青霉烯類和碳青霉烯類藥物的結(jié)構(gòu)與抗菌特性

    1.1 青霉烯類和碳青霉烯類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 青霉烯類和碳青霉烯類藥物屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。青霉烯類藥物的結(jié)構(gòu)由青霉烷與頭孢烯兩種母核組成(見圖1),將頭孢烯的雙鍵引入青霉烷的母核中,與2位羧基形成共軛雙鍵,便構(gòu)成了青霉烯類的結(jié)構(gòu)母核。將青霉烷4位的S換成C,即構(gòu)成碳青霉烯類結(jié)構(gòu)母核。這兩類抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了其具有多重抗菌優(yōu)勢,既具有類似于青霉素的強(qiáng)抗菌活性和頭霉菌素的廣泛抗菌譜,又對β-內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性。

    圖1 青霉烯類與碳青霉烯類藥物的母核結(jié)構(gòu)Figure 1 The nuclear structures of penems and carbapenems antibiotics

    碳青霉烯類母核中的共軛雙鍵不僅提高了環(huán)的張力,還極大地提高了其抗菌活性,隨著4位的S換成C,鍵角由120°減小到108°,環(huán)的張力和抗菌活性都進(jìn)一步增強(qiáng)。6位β-H與5位α-H呈反式構(gòu)型,為青霉素結(jié)合蛋白提供了更佳的結(jié)合靶點(diǎn),提高了藥物對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,同時(shí)以α-羥乙基替換6位的酰胺側(cè)鏈,進(jìn)一步提高了耐酶特性(見圖2)。

    圖2 碳青霉烯的立體結(jié)構(gòu)Figure 2 Stereoscopic structure of carbapenem

    青霉烯類與碳青霉烯類抗生素有相似的共軛雙鍵,5、6位H呈反式構(gòu)型, 6位具有耐β-內(nèi)酰胺酶的α-羥乙基,其與碳青霉烯的主要差別是1位的堿性硫醚側(cè)鏈改為四氫呋喃,明顯降低了抗G-桿菌的作用,但仍具備對敏感菌較強(qiáng)的抗菌活性和對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。法羅培南的結(jié)構(gòu)見圖3。

    圖3 法羅培南的分子結(jié)構(gòu)Figure 3 Molecular structure of faropenem

    1.2 碳青霉烯類抗生素的分類及抗菌活性 碳青霉烯類抗生素根據(jù)2位側(cè)鏈不同,可分為亞胺培南型和厄他培南型兩種類型。第一類是亞胺培南型,包括亞胺培南、帕尼培南、比阿培南和多尼培南(見圖4),在2位都具有堿性硫醚側(cè)鏈,具有很強(qiáng)的抗G-桿菌作用和廣泛抗菌特性,抗菌譜涵蓋需氧菌和厭氧菌,G+菌和G-菌,特別是對腸桿菌科和銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌具有廣譜作用,且對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和AmpC酶等都有高度的穩(wěn)定性,但對糞腸球菌僅有抑菌作用,對屎腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和嗜麥芽假單胞菌等均耐藥。

    圖4 已上市的6種碳青霉烯類藥物的分子結(jié)構(gòu)Figure 4 Molecular structures of six carbapenems on the market

    亞胺培南和帕尼培南易被腎脫氫肽酶1(DHP-1)水解,所以加入西司他丁和倍他米隆制成復(fù)合制劑以防止水解和被腎小管重吸收以保護(hù)腎臟。美羅培南、比阿培南和多尼培南屬于1位甲基碳青霉烯,對DHP-1穩(wěn)定,所以不需要制成復(fù)合制劑[5]。第一類碳青霉烯的半衰期約為1 h,需要一日兩次注射給藥。第二類是厄他培南型,只有厄他培南一個(gè)注射劑品種。厄他培南對DHP-1穩(wěn)定,不需要制成復(fù)合制劑,是長效碳青霉烯,每日只需注射一次。

    1.3 青霉烯類藥物的品種及抗菌活性 青霉烯類藥物目前僅有法羅培南一個(gè)口服品種上市。法羅培南對溶血性鏈球菌A群和B群具有較強(qiáng)的抗菌活性,對大多數(shù)厭氧菌和腸桿菌具有良好活性,對絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,但對MRSA和屎腸球菌作用較差,對銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌活性差或無抗菌作用。

    2 碳青霉烯類藥物的品種、專利情況、藥動學(xué)及臨床應(yīng)用

    2.1 品種及專利情況 國內(nèi)已經(jīng)上市的碳青霉烯類品種有亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南6種,已上市青霉烯類目前僅有法羅培南一個(gè)品種。已上市碳青霉烯類和青霉烯類的專利情況見表1,仿制企業(yè)、抗菌譜及適應(yīng)證見表2。

    表1 碳青霉烯類和青霉烯類藥物的專利情況匯總Table 1 Summary of the patents of carbapenems and penems

    表2 已上市碳青霉烯類和青霉烯類藥物的仿制企業(yè)、抗菌譜及適應(yīng)證Table 2 The generic companies,antibacterial spectra and indications of carbapenems and penems on the market

    2.2 藥動學(xué)特征 已上市的碳青霉烯類抗生素均為水溶性藥物,一次給藥量為0.5或1 g可良好分布到肺組織、膽汁、膽囊、腹腔內(nèi)等全身部位,但在腦脊液中的濃度較低,僅為血液中的8%~16%。血液和腦脊液中藥物的清除半衰期分別為1.0和7.4 h。美羅培南透過血腦屏障的能力相對較強(qiáng),能很好地穿透進(jìn)入細(xì)菌性腦膜炎患者的腦脊液;在化膿性腦膜炎急性期,血腦屏障對帕尼培南的通透性增加,在腦脊液中的濃度可超過大多數(shù)致病菌的最低抑菌濃度,所以美羅培南和帕尼培南可以用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療[6]。大部分碳青霉烯類藥物的半衰期約為1 h,需每日2次或每日3次給藥。厄他培南半衰期約為4 h,每日給藥1次即可。該類藥物主要以原型從腎排泄,因此應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量。青霉烯類及碳青霉烯類的分類及藥動學(xué)特征見表3。

    表3 碳青霉烯類及青霉烯類藥物的分類及藥動學(xué)特征Table 3 Classification and pharmacokinetics of carbapenems and penems

    2.3 臨床應(yīng)用 碳青霉烯類藥物的抗菌譜非常廣,曾被稱作對細(xì)菌的“最后一道防線”。臨床上主要用于重癥感染、多重耐藥菌感染、敗血癥等。常作為病原體明確前的經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物,明確病原體后應(yīng)及時(shí)“降階梯治療”。對于腎功能不全患者,所有碳青霉烯類藥物均應(yīng)減量使用。

    亞胺培南對敏感菌引起的敗血癥、尿路感染和婦科感染有效率在95%以上,對軟組織、骨關(guān)節(jié)和腹腔內(nèi)感染的有效率超過90%,對下呼吸道感染的有效率為85%,細(xì)菌清除率為76%~92%[7]。亞胺培南西司他丁可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)毒性,包括精神癥狀、休克、頭痛和癲發(fā)作等[8]。一篇薈萃(meta)分析納入了100多項(xiàng)比較亞胺培南與非碳青霉烯類抗菌藥物癲發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的研究,結(jié)果顯示,每1000例接受亞胺培南治療的患者中有4例出現(xiàn)癲發(fā)作[9]。亞胺培南的CNS毒性在有基礎(chǔ)CNS疾病或腎功能受損的患者中尤其明顯[10]。因此,亞胺培南不能用于治療腦膜炎,不能與阿昔洛韋聯(lián)用,給藥速度不宜過快。

    美羅培南的抗菌譜與亞胺培南相似。對敗血癥、包括肺囊性纖維化合并感染在內(nèi)的肺部感染、腹腔感染、腦膜炎等療效較好。但與亞胺培南不同,美羅培南對人DHP-1穩(wěn)定,因此可以不聯(lián)合西司他丁使用。雖然美羅培南引起癲發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)略低于亞胺培南,但亞胺培南和美羅培南的頭對頭比較研究未發(fā)現(xiàn)兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。

    厄他培南對許多常見的需氧菌和厭氧菌均有良好的體外活性。但由于其對不動桿菌、腸球菌和銅綠假單胞菌的活性有限,不太適合晚發(fā)型院內(nèi)感染。厄他培南的抗菌譜比亞胺培南或美羅培南窄,半衰期較長,可每日1次給藥。

    帕尼培南與倍他米隆按照1∶1組方,以提高穩(wěn)定性,適用于敏感菌引起的敗血癥、骨髓炎、肺部感染、膿胸、膽道感染、腹腔感染、腦膜炎等。臨床有效率和細(xì)菌學(xué)效果均達(dá)80%以上。給藥劑量0.5 g(按帕尼培南計(jì)),每日2次,最大劑量為2 g/d。

    多尼培南是相對較新的碳青霉烯類藥物,有關(guān)其治療產(chǎn)ESBLs菌感染的臨床數(shù)據(jù)有限,但數(shù)據(jù)總體表明該藥與美羅培南或亞胺培南的療效相當(dāng)[11]。多尼培南治療復(fù)雜性泌尿道感染和腹腔內(nèi)感染的效果較好[12-13],抗菌譜與美羅培南相似,但對銅綠假單胞菌的體外抗菌活性似乎強(qiáng)于美羅培南[14]。

    3 青霉烯類藥物的品種、藥動學(xué)及臨床應(yīng)用

    青霉烯類是唯一的一類對靜止期細(xì)菌有作用的β-內(nèi)酰胺類抗生素,對β-內(nèi)酰胺酶不僅穩(wěn)定,而且還有抑制作用。但青霉烯類藥物的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定,而且在體內(nèi)易代謝產(chǎn)生低分子硫化物,有惡臭。目前應(yīng)用于臨床的僅有法羅培南一個(gè)品種,它是一個(gè)非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素,屬于青霉烯類衍生物,通過阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮殺菌作用,是唯一口服給藥的培南類藥物。與同類品種相比,法羅培南具有口服吸收好、無腎毒性、抗菌譜更廣和不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)勢。法羅培南專利情況見表1,抗菌譜及適應(yīng)證見表2,藥動學(xué)特征見表3。

    4 討 論

    4.1 碳青霉烯類藥物的分級管理建議 我國抗菌藥物分級管理制度要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照非限制使用、限制使用和特殊使用的分級管理原則對抗菌藥物進(jìn)行管理,各級醫(yī)師根據(jù)處方權(quán)限使用抗菌藥物[15]。特殊使用級抗菌藥物的使用應(yīng)有嚴(yán)格的指征或確鑿依據(jù),需經(jīng)有關(guān)專家會診或本科室主任同意,其處方須由副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師簽名方可使用,這類藥物應(yīng)作為三線用藥。碳青霉烯類藥物在我國統(tǒng)一作為特殊使用級別管理,這樣會造成一些抗菌譜窄的藥物可及性差,醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購品種受限,必然造成某些碳青霉烯類藥物使用量過大,細(xì)菌耐藥率上升。另外,傳統(tǒng)的抗菌藥物如青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類等通常與誘導(dǎo)多重耐藥G-菌相關(guān),臨床需要能有效控制多重耐藥G-菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染、且不過度覆蓋非發(fā)酵菌的碳青霉烯類藥物。厄他培南抗菌譜包括需氧G+菌,非發(fā)酵菌以外的G-菌和厭氧菌,對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌發(fā)揮快速殺菌作用,但抗G-桿菌譜相對較窄,對銅綠假單胞菌和不動桿菌等不敏感,所以厄他培南恰能滿足以上臨床需求,用于治療多重耐藥的G-菌導(dǎo)致的嚴(yán)重社區(qū)獲得性感染。

    厄他培南具有半衰期長、安全性好、不易產(chǎn)生耐藥性、日均費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn),正確地使用可以在一定程度上遏制院內(nèi)細(xì)菌耐藥發(fā)展,有效改善醫(yī)院耐藥環(huán)境。有研究顯示[16],醫(yī)院使用厄他培南后,包括亞胺培南在內(nèi)的多種抗菌藥物的使用量下降,銅綠假單胞菌對亞胺培南的敏感性呈上升趨勢,厄他培南在臨床使用7年,對醫(yī)院的微生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生了正面影響。2017年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測顯示,腸桿菌科細(xì)菌對厄他培南的敏感率高達(dá)92%。厄他培南還可用于直腸、結(jié)腸擇期手術(shù)的預(yù)防用藥,而其他碳青霉烯類抗菌藥物不可作為預(yù)防用藥。所以厄他培南在抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理目錄中應(yīng)該作為限制使用級抗菌藥物管理,放寬醫(yī)師的處方權(quán)限,這樣能提高厄他培南在臨床應(yīng)用的可及性。在短時(shí)間內(nèi)及時(shí)使用厄他培南,爭取最佳治療時(shí)機(jī),可以減少患者感染機(jī)會,降低病死率。

    4.2 青霉烯類藥物的分級管理建議 法羅培南具有抗菌譜廣(對需氧G+菌、需氧G-菌及厭氧菌均有廣泛抗菌作用),抗菌活性強(qiáng)(尤其是對G+菌),安全性高,耐藥性低等特點(diǎn),逐漸成為對抗多重耐藥菌的一道防線。一項(xiàng)體外研究顯示[17],產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等菌株對不同種類的抗生素具有共同耐藥性,但是對法羅培南和亞胺培南均敏感,且耐藥率最低。法羅培南口服給藥可以提高其在社區(qū)獲得性肺炎和慢性支氣管炎急性發(fā)作治療中的可及性。根據(jù)“能口服不肌注,能肌注不靜脈給藥”的給藥原則,法羅培南在給藥方式上具有自己獨(dú)特的優(yōu)勢。而且法羅培南日均費(fèi)用較低,抗菌譜較窄,作為特殊使用級抗菌藥物管理限制了其在社區(qū)的使用,作為非限制使用級管理又會造成抗菌藥物濫用。因此,綜合考慮法羅培南的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、抗菌譜、藥動學(xué)特征,建議將其作為限制使用級抗菌藥物進(jìn)行管理。

    4.3 降級后如何避免濫用 將厄他培南、法羅培南作為限制使用級而非特殊使用級抗菌藥物管理,從一定程度上會增加使用量,容易造成抗菌藥物濫用。可以從以下三個(gè)方面加強(qiáng)管理,避免不合理使用。(1)醫(yī)保限制。我國2020年醫(yī)保目錄中厄他培南和法羅培南均為乙類報(bào)銷品種,厄他培南限用于多重耐藥的重癥感染,法羅培南限用于頭孢菌素耐藥或重癥感染患者,適應(yīng)證和醫(yī)保的限制能夠控制兩種藥物濫用。(2)耐藥菌監(jiān)測。醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍需進(jìn)行持續(xù)的耐藥監(jiān)測,細(xì)化臨床考核指標(biāo),防止厄他培南和法羅培南過量使用。(3)提倡耐藥菌感染抗菌治療的多樣化。針對目前細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)峻的形式,應(yīng)當(dāng)提倡耐藥菌感染抗菌治療的多樣化,打破一遇到耐藥菌就使用最高級別抗菌藥物的慣性思維。對于一些輕中度的多重耐藥菌感染,宜選擇其他類別的抗菌藥物,如產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的輕中度感染也可根據(jù)藥敏結(jié)果選用其他類別抗菌藥物,避免大量使用某一類藥物造成細(xì)菌對同類藥物交叉耐藥。

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