臨床藥師參與老年肺部感染合并結構性肺病患者會診的回顧性分析

王小營，李忠東

(國家電網(wǎng)公司北京電力醫(yī)院，首都醫(yī)科大學電力教學醫(yī)院藥劑科，北京100073)

結構性肺病是指肺部結構發(fā)生不可逆改變的肺疾病。隨著疾病進展，患者可逐漸出現(xiàn)氣道纖毛功能受損、氣道重塑等，導致氣道自凈能力下降，病原菌易發(fā)生定植。細菌定植后可進一步破壞氣道上皮細胞和纖毛功能，導致黏膜損傷及炎癥的發(fā)生，進一步加重病情，加之患者治療過程中長期或反復使用抗菌藥物及激素，易誘發(fā)耐藥菌感染，特別是銅綠假單胞菌感染[1]。

國家電網(wǎng)公司北京電力醫(yī)院住院患者以老年人居多。老年人免疫功能下降，合并基礎疾病較多，常因長期臥床、吞咽功能障礙等原因反復罹患肺部感染，加之此類患者自主咳痰能力差，病原學檢查難度較大且存在滯后性，給經(jīng)驗性抗感染治療提出了更高的要求。

臨床會診是臨床藥師的重要職責之一，醫(yī)師遇到疑難病例時常邀請臨床藥師會診。在抗感染會診中，臨床藥師根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及病理生理特點、流行病學特點、細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結果，結合自身臨床藥學知識和經(jīng)驗制訂抗感染方案。本文總結本院臨床藥師針對老年結構性肺病患者開展的抗感染會診的經(jīng)驗，以期為提高該類患者的治療有效率、促進臨床合理用藥提供參考，也為廣大臨床藥師深入臨床，參與臨床治療團隊，開展更高層次的臨床藥學實踐提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 資料來源 收集2018年9月-2019年9月臨床藥師對住院患者開展的200多例次抗感染會診病例資料，篩選出診斷中包含慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、支氣管哮喘、支氣管擴張癥等疾病的病例，通過查閱電子病歷系統(tǒng)，將相關患者的基本信息、診斷、會診原因、會診方案、病情轉歸等錄入Excel表格，對病例進行回顧性分析。

1.2 判斷標準 根據(jù)會診后患者的一般狀況、癥狀、體征及檢查結果，結合臨床醫(yī)師的反饋，綜合判斷臨床藥師會診方案的治療效果。療效評價分為有效(病情有所好轉，可以出院或進行后續(xù)治療)、無效(用藥后病情未見好轉)、無法判定(因拒絕治療、轉院或突然死亡等原因?qū)е碌闹委煏r間不足)等。

2 結 果

2.1 會診例次及患者基本情況 2018年9月-2019年9月，本院臨床藥師共參與結構性肺病患者抗感染會診29例次，涉及患者22例，其中男性14例(63.6%)、女性8例(36.4%)。22例患者均為老年人，其中年齡最大96歲，最小66歲，平均年齡(82.3±8.7)歲，年齡≥80歲者16例(72.7%)。

本文統(tǒng)計的會診病例均為臨床藥學專科會診，不含全院多學科會診。29例次會診的模式均為臨床藥師在會診中制訂或調(diào)整抗感染藥物治療方案。會診的22例患者均涉及肺部感染，其中1例為肺部感染合并泌尿系統(tǒng)感染，1例為肺部感染合并血流感染。

29例次涉及22例患者的會診中，9例次(6例患者)為臨床藥師參考具體病原菌及其藥敏試驗結果為其制訂治療方案(9/29，31.0%)，其中含抗感染會診并藥品不良反應(adverse drug reactions，ADRs)的識別與處理1例次。病原學培養(yǎng)獲得的細菌均為多重耐藥(multi-drug resistant，MDR)菌，甚至為廣泛耐藥(extensively drug resistant，XDR)菌。針對肺炎克雷伯菌并銅綠假單胞菌感染的會診4例次(44.4%)、針對肺炎克雷伯菌并屎腸球菌感染的會診2例次(22.2%)、針對鮑曼不動桿菌的會診1例次(11.1%)、針對嗜麥芽窄食單胞菌的會診1例次(11.1%)、針對李斯特菌的會診1例次(11.1%)。20例次(16例患者)的會診為未知病原菌的經(jīng)驗性會診(20/29，69.0%)，其中含抗感染會診并ADRs的識別與處理1例次(5.0%)、抗感染經(jīng)驗會診并潛在藥物不良相互作用的識別與處理1例次(5.0%)。

22例患者所罹患的結構性肺病中，9例患者診斷中僅含慢性支氣管炎，7例患者僅含COPD，4例患者同時含COPD和慢性支氣管炎，1例患者同時含COPD、慢性支氣管炎、哮喘，1例患者同時含COPD、慢性支氣管炎、哮喘和支氣管擴張。

22例患者均合并了高血壓、冠心病、糖尿病等慢性疾病。根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算患者的肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)，采用Child-Pugh評分評價患者的肝功能。22例患者中，心、肝、腎功能均正常者4例(18.2%)；心、肝功能正常并腎功能不全者5例(22.7%)；肝、腎功能正常并心功能不全者3例(13.6%)；肝功能正常并心功能不全、腎功能不全者10例(45.4%)。

2.2 會診意見采納情況及患者病情轉歸 29例次會診中，臨床藥師的會診意見被臨床醫(yī)師采納并執(zhí)行共計28例次，采納率為96.6%(28/29)。臨床藥師對全部會診病例均進行了7～14 d的跟蹤與藥學監(jiān)護。經(jīng)治療， 21例會診意見被采納的病例中，17例病情好轉，好轉率為81.0%(17/21)；病情未見明顯好轉2例，均為危重患者，占9.5%(2/21)；2例患者因治療時間不足無法評估，占9.5%(2/21)。臨床藥師參考已知病原學結果開展的抗感染會診病例信息見表1，臨床藥師開展的未知病原菌的經(jīng)驗性抗感染會診病例信息見表2。

表1 臨床藥師參考已知病原學結果開展的抗感染會診病例信息Table 1 Information of anti-infective consultation cases with the involvement of clinical pharmacists in reference to known pathogens

表2 臨床藥師開展的未知病原菌的經(jīng)驗性抗感染會診病例信息Table 2 Information of empirical anti-infective consultation cases with the involvement of clinical pharmacists in reference to unknown pathogens

3 討 論

3.1 會診意見采納情況及轉歸分析 在本文統(tǒng)計的針對結構性肺病合并肺部感染的會診案例中，醫(yī)師對臨床藥師會診方案的采納率為96.6%，有1例次會診意見未被醫(yī)師采納，該患者后來因感染加重，最終死亡。在抗感染治療中，有效抗感染治療時機越早，抗感染療效越好，患者生存率越高；反之，有效抗感染治療開展過晚，即使藥物選擇恰當，仍可導致住院時間延長、病死率升高等不良后果[2]。本文統(tǒng)計的22例患者會診后好轉率為81.0%，有2例患者抗感染方案的療效無法評估，原因是其中1例患者會診次日死亡，另外1例為患者治療不足48 h即出院。

(續(xù)表2)

3.2 臨床藥師抗感染治療策略分析 在目標性抗感染會診中，分別對肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌導致的肺部感染開展了治療。根據(jù)中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2019年數(shù)據(jù)，肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為25.3%和26.8%[3]。耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌(carbapenem resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)對多黏菌素、替加環(huán)素耐藥率低，指南中推薦使用以替加環(huán)素或多黏菌素為基礎的多藥聯(lián)合方案治療[3-4]。多黏菌素因腎毒性不宜用于腎功能衰竭患者，而替加環(huán)素主要經(jīng)膽道排泄，因此在實際會診案例中，臨床藥師針對患者高齡、腎功能重度不全等特點，選擇了替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南的治療方案，同時延長美羅培南輸注時間至3 h，以治療最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)高于一般藥敏折點的G-桿菌所致的感染[5]，以降低藥物的腎毒性，后續(xù)治療效果較好。

鮑曼不動桿菌感染的危險因素包括長期住院、入住監(jiān)護室、接受機械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露和嚴重基礎疾病等，因其易發(fā)生耐藥，其治療原則為根據(jù)藥敏試驗結果選藥、聯(lián)合用藥、采用較大劑量、較長療程用藥等[6]。中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，鮑曼不動桿菌對多黏菌素、替加環(huán)素耐藥率低，除此以外，米諾環(huán)素、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為對鮑曼不動桿菌敏感度最高的藥物[3]，也是會診病例中抑菌圈直徑較大的2種藥物。磷霉素通過抑制細菌細胞壁肽聚糖單體的合成發(fā)揮抗菌作用，對細菌細胞壁的完整性具有破壞作用， 與其他作用機制的抗菌藥物聯(lián)用可起到協(xié)同作用。

在實際會診案例中，針對XDR鮑曼不動桿菌感染，臨床藥師參考抑菌圈大小、藥物的藥理特點，制訂了具有協(xié)同抗菌作用的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉+米諾環(huán)素+磷霉素的治療方案，后續(xù)治療效果良好，同時極大地減輕了患者的經(jīng)濟負擔。嗜麥芽窄食單胞菌屬于條件致病菌，其導致的感染以下呼吸道感染最為常見，特別是對于罹患結構性肺病如COPD的患者。慢性呼吸道疾病、免疫功能低下、重度營養(yǎng)不良、低蛋白血癥、腫瘤化療、長期入住重癥監(jiān)護病房、氣管插管或切開、留置中心靜脈導管、長期接受廣譜抗菌藥物(尤其是碳青霉烯類藥物)是嗜麥芽窄食單胞菌感染的危險因素[7]。

在實際會診案例中，患者因長期住院、肺部基礎疾病、暴露于碳青霉烯類藥物等多種原因?qū)е率塞溠空硢伟腥?，臨床藥師根據(jù)藥敏試驗結果選擇了左氧氟沙星+米諾環(huán)素的方案，治療效果良好。值得注意的是，由于嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類藥物天然耐藥，碳青霉烯類藥物暴露是篩選出嗜麥芽窄食單胞菌并導致感染的重要誘因，因此，臨床需加強包括碳青霉烯類在內(nèi)的抗菌藥物的合理使用，以延緩和減少耐藥菌株的產(chǎn)生[7]。

銅綠假單胞菌是環(huán)境菌之一，也是醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)最常見的條件致病菌，具有易定植等特點[8]。COPD常由慢性支氣管炎或哮喘發(fā)展而來[9]，當患者病情進展到一定程度時，可出現(xiàn)不完全可逆的氣流受限，細菌容易在肺部定植，反復發(fā)生感染[1]。結構性肺病(如支氣管擴張、COPD)患者是銅綠假單胞菌感染的高發(fā)人群，對于肺部感染伴結構性肺病患者，無論是社區(qū)獲得性還是醫(yī)院獲得性，治療時均應覆蓋銅綠假單胞菌。銅綠假單胞菌可通過產(chǎn)生滅活酶、降低細胞膜通透性、改變靶點、產(chǎn)生細菌生物被膜等方式發(fā)生耐藥，是臨床常見的耐藥菌[8]。

本院住院患者以老年合并多種基礎疾病人群居多，該類人群多存在免疫力低下、皮膚黏膜屏障破壞、長期住院、抗菌藥物暴露、自主咳痰能力差等特點，易因誤吸及細菌定植導致肺部感染，且難以獲得準確的病原學結果，臨床多采用經(jīng)驗性治療。臨床藥師發(fā)現(xiàn)，對該類患者進行覆蓋銅綠假單胞菌的治療時，常需根據(jù)患者的實際病情針對耐藥病原體甚至耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(carbapene-resistantPseudomonasaeruginosa，CRPA)聯(lián)合用藥，單藥療效較差。經(jīng)驗性抗感染通常為具有抗假單胞菌活性作用的β-內(nèi)酰胺類+喹諾酮類或氨基糖苷類，其中，具有抗假單胞菌活性作用的β-內(nèi)酰胺類包括哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南等，喹諾酮類包括環(huán)丙沙星和左氧氟沙星，氨基糖苷類包括阿米卡星、慶大霉素等。銅綠假單胞菌可產(chǎn)生生物被膜，聯(lián)用磷霉素可增加抗菌藥物對生物被膜的穿透性，發(fā)揮協(xié)同作用[10]；雖然頭孢菌素類與美羅培南均作用于青霉素結合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)，但是頭孢菌素類主要與PBP-1、PBP-3結合，美羅培南與PBP-1、PBP-2、PBP-3均能結合，與PBP-2親和力最強，因此，頭孢菌素類與美羅培南也有協(xié)同作用[11]。針對CRPA或XDR銅綠假單胞菌，還可使用以多黏菌素為基礎的聯(lián)合用藥方案[4]。在覆蓋銅綠假單胞菌的經(jīng)驗性會診中，臨床藥師使用β-內(nèi)酰胺類+喹諾酮類方案8例次、β-內(nèi)酰胺類+磷霉素方案4例次、β-內(nèi)酰胺類+喹諾酮類+磷霉素方案1例次、β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用方案1例次、多黏菌素+β-內(nèi)酰胺類方案1例次；因患者病情相對較輕或降階梯治療使用β-內(nèi)酰胺類單藥治療3例次。

此外，臨床藥師發(fā)現(xiàn)，在反復住院、長期使用廣譜抗菌藥物(特別是碳青霉烯類和喹諾酮類)等情況下，患者在罹患銅綠假單胞菌感染的同時可并發(fā)耐藥的肺炎克雷伯菌感染。會診案例中，1例患者初始采用了β-內(nèi)酰胺類+喹諾酮類方案治療效果不佳，臨床藥師調(diào)整為替加環(huán)素+美羅培南方案后治療效果良好。需要注意的是，替加環(huán)素、喹諾酮類等藥物可導致消化道刺激的ADRs，增加患者發(fā)生嘔吐、誤吸的風險，增加治療難度。除此之外，磷霉素可導致高鈉血癥且入液量較大；亞胺培南西司他丁鈉及喹諾酮類藥物可導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADRs，不適用于卒中急性期、卒中鄰近皮層或有癲史的患者[12]；氨基糖苷類藥物有腎毒性，用藥前應充分評估患者心、肝、腎等功能，在患者機體能耐受的前提下選用，并需采用如測定血藥濃度、加強水化、調(diào)整用量或聯(lián)合用藥等措施，降低藥物對機體的傷害；碳青霉烯類可導致丙戊酸血藥濃度降低至有效濃度以下，增加癲患者癲發(fā)作的風險。會診案例中，2例次為抗感染會診并ADRs的識別與處理，均為替加環(huán)素導致的食欲不佳、惡心、嘔吐等胃腸道反應；1例次為抗感染會診并不良藥物相互作用的識別與處理，為美羅培南導致的丙戊酸血藥濃度降低，臨床藥師予加用左乙拉西坦治療，解決了臨床實際問題。

在抗感染治療特別是肺部感染的治療中，痰液引流、留取合格的痰液標本進行細菌學培養(yǎng)、定期監(jiān)測感染指標及影像學變化，以及如何減少誤吸(包括減少藥源性因素所致的誤吸)不容忽視。在此基礎上，臨床藥師優(yōu)化抗感染治療方案，有利于患者早日康復。隨著本院臨床藥學工作的不斷深入，臨床藥師在復雜感染病例的治療中發(fā)揮著越來越積極的作用，也對臨床藥師的工作提出了更高的要求。臨床藥師需要掌握的專業(yè)知識不僅包含藥學內(nèi)容，也應包含大量臨床醫(yī)學知識。對抗感染專業(yè)臨床藥師來說，不但要熟悉常見細菌感染的診斷思維，而且要掌握其治療思維，更要掌握臨床藥學思維如ADRs和藥源性疾病的診斷思維[13]，才能更好地勝任工作。