托伐普坦在急性心肌梗死后心力衰竭合并低鈉血癥治療中的療效與安全性

裴麗峰，韓 英

(遼寧省金秋醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110016)

急性心肌梗死是心內(nèi)科常見的危重疾病。 我國心肌梗死發(fā)病率呈逐年上升趨勢。 雖然急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療有效地提高了急性心肌梗死患者的早期生存率， 但急性心肌梗死后的心室重構(gòu)仍會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)心源性死亡[1]。 心肌梗死對(duì)我國人民群眾的健康及生命安全構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。 心力衰竭是急性心肌梗死的常見并發(fā)癥， 也是該類患者院內(nèi)死亡的主要原因。 在急性心肌梗死的治療中， 在抗血小板黏附和聚集、抗凝、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈治療的同時(shí)給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、他汀類藥物、β受體拮抗劑、 溶栓藥物并行PCI術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)治療。 β受體拮抗劑在多種心血管疾病的防治中均有重要的作用， 在心血管疾病治療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[2]。 利尿藥能夠緩解充血性癥狀和體征， 是治療心力衰竭的重要藥物， 但傳統(tǒng)利尿藥的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)較多， 包括激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)， 導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂(低血鉀和低血鈉等)、 腎功能損傷， 從而導(dǎo)致病情惡化， 且長期應(yīng)用患者容易出現(xiàn)利尿藥抵抗現(xiàn)象， 增加治療難度。 近年來， 一些大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)， 低鈉血癥是心力衰竭患者病死率、 再住院率及病情嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因子， 主要與精氨酸血管加壓素的釋放增多等有關(guān)[3]。 因此， 研發(fā)新型利尿藥十分必要。 托伐普坦是近年來新研發(fā)的口服利尿藥， 也是新型血管加壓素V2受體拮抗劑， 能促使人體排出多余的液體， 減輕水腫， 緩解呼吸困難等充血性癥狀和體征， 并且能夠維持人體電解質(zhì)穩(wěn)定， 保護(hù)患者腎功能。 其主要作用機(jī)制為： 減少細(xì)胞間隙和細(xì)胞中的水分， 升高血管內(nèi)的滲透壓， 同時(shí)不會(huì)降低循環(huán)血容量和外周血壓， 且對(duì)腎小球的濾過有促進(jìn)作用， 從而增加腎血流量以及腎血漿流量。 但國內(nèi)缺乏對(duì)急性心肌梗死后心力衰竭合并低血鈉癥患者使用托伐普坦療效和安全性的研究。 鑒于此， 作者通過開展相關(guān)研究， 為臨床合理用藥提供參考， 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 采用前瞻性研究方法，納入2016年3月-2018年9月遼寧省金秋醫(yī)院收治的急性心肌梗死后心力衰竭合并低鈉血癥患者100例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》(2015年版)[4]中急性前壁心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)并發(fā)癥為心力衰竭，同時(shí)存在低鈉血癥；(3)行PCI治療；(4)簽署知情同意書。急性前壁心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)至少符合以下條件中的兩條：(1)心電圖V1～V6導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)變化；(2)缺血性胸痛癥狀；(3)血清心肌標(biāo)記物[包括肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(glutamic oxalacetic transaminase，AST)等肌鈣蛋白T或肌鈣蛋白I等標(biāo)記物]。急性前壁心肌梗死后并發(fā)心力衰竭的診斷參考Killip Ⅱ～Ⅲ級(jí)和患者血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)>450 ng/L。Killip分級(jí)：無癥狀和體征的心力衰竭為Ⅰ級(jí)；左心輕度至重度衰竭，聽診肺部濕啰音面積<50%肺野，胸片檢查發(fā)現(xiàn)肺部瘀血，舒張期呈奔馬律為Ⅱ級(jí)；嚴(yán)重肺水腫、心力衰竭，肺部濕啰音面積>50%肺野為Ⅲ級(jí)；心源性休克為Ⅳ級(jí)。低鈉血癥指入組前血鈉濃度≤135 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所用藥物過敏，或?yàn)檫^敏體質(zhì)者；收縮壓<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者；嚴(yán)重肝功能損傷者(血清膽紅素>50 g/L且血紅蛋白<80 g/L，或轉(zhuǎn)氨酶為正常值上限5倍)；無法口服藥物者；哺乳期和妊娠期婦女；中途因任何原因退出研究者。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組：按照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》(2015年版)[4]中的標(biāo)準(zhǔn)方案，常規(guī)給予強(qiáng)心藥、利尿藥、β受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑進(jìn)行治療。觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，口服托伐普坦片，初始劑量為15 mg，qd，用藥24 h后測血鈉濃度，根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整藥物劑量，當(dāng)血鈉濃度≤135 mmol/L或增加不足5 mmol/L時(shí)，將托伐普坦片劑量調(diào)整為30 mg，qd。若此后血鈉仍然無顯著改善，則繼續(xù)增加劑量，但不可超過60 mg，qd。兩組均連續(xù)治療7 d?；颊叱鲈汉筮M(jìn)行電話或門診復(fù)診隨訪。

1.3 觀察指標(biāo) 測定兩組患者治療前后的體重、尿量、血鈉、心功能指標(biāo)[E峰、E/A值、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)]、血壓、心率、血清腦鈉肽(BNP)和血清肌酐水平，觀察兩組患者治療前后心力衰竭癥狀及體征，記錄肺部濕啰音面積>50%肺野、中重度呼吸困難、中重度頸靜脈充盈、中重度雙下肢水腫、美國紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者的占比。觀察并記錄兩組患者治療過程中ADRs發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共納入符合條件的研究對(duì)象100例，對(duì)照組和觀察組各50例。兩組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、合并癥(糖尿病、高血壓、高脂血癥、腦血管疾病、房顫、腎功能不全)比例、使用藥物(如利尿藥、強(qiáng)心藥等)比例方面，差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between the two groups (n=50)

2.2 體重、尿量和血鈉濃度 治療前，兩組患者體重、尿量和血鈉濃度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者血鈉濃度和尿量均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，體重顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后體重、尿量和血鈉濃度比較Table 2 Comparison of body weight,urine output,serum concentration of sodium between the two groups before and after treatment

2.3 心功能 治療前兩組患者心功能指標(biāo)比較無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組患者的E峰、E/A值、LVEF均較治療前顯著升高，LVEDD顯著降低，且觀察組上述指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能比較Table 3 Comparison of cardiac function between the two groups before and after treatment

2.4 血壓、心率、血清BNP和肌酐水平 與治療前比較，兩組患者治療后血壓、心率及血清BNP水平均顯著降低，血清肌酐水平顯著升高(P<0.05)，且治療后觀察組患者血清BNP和肌酐水平顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血壓、心率、血清腦鈉肽和肌酐水平比較Table 4 Comparison of blood pressure,heart rate,serum levels of brain natriuretic peptide and creatinine between the two groups before and after treatment

2.5 心力衰竭癥狀及體征 治療前兩組患者肺部濕啰音面積、中重度呼吸困難、中重度頸靜脈充盈發(fā)生率及NYHA分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者上述癥狀和體征發(fā)生率均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后心力衰竭癥狀及體征比較Table 5 Comparison of symptoms and signs of heart failure between the two groups before and after treatment [n=50，例(%)]

2.6 ADRs 隨訪一個(gè)月，觀察組和對(duì)照組ADRs發(fā)生情況見表6，其中觀察組尿頻發(fā)生率和口渴發(fā)生率顯著低于對(duì)照組((24.0%vs36.0%，20.0%vs34.0%，P<0.05)，其余ADRs發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表6 兩組患者藥品不良反應(yīng)比較Table 6 Comparison of adverse drug reactions between the two groups [n=50,例(%)]

3 討 論

托伐普坦為新型口服利尿藥，是一種長效非肽類選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，在不增加鈉排出的同時(shí)具有較好的利尿效果[5]。托伐普坦能顯著改善心力衰竭合并腎功能不全患者的臨床癥狀，縮短心力衰竭糾正時(shí)間，延緩腎功能惡化[6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者加用托伐普坦治療，尿量顯著多于對(duì)照組，體重顯著低于對(duì)照組，提示托伐普坦具有強(qiáng)利尿作用，能促進(jìn)體液排泄，減輕患者體重并緩解相關(guān)癥狀。托伐普坦在利尿的基礎(chǔ)上不會(huì)激活RASS，不會(huì)對(duì)腎功能造成損傷，因此腎功能降低不是此類藥物的禁忌癥，但如果機(jī)體中血清肌酐的濃度<25 mg/L時(shí)，藥效會(huì)相對(duì)減弱[8]。機(jī)體中的血鈉濃度越低，發(fā)生其他并發(fā)癥的幾率就會(huì)增加，影響患者的預(yù)后，而常規(guī)利尿藥在低鈉血癥的治療中效果不佳。有研究表明，乙肝肝硬化失代償期稀釋性低鈉血癥患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服托伐普坦可顯著增加尿量，恢復(fù)血鈉濃度，并且ADRs較輕[9]。

臨床上常用利尿藥治療心力衰竭患者，但是傳統(tǒng)利尿藥抑制人體中腎臟對(duì)鈉的重吸收，進(jìn)而起到一定的利尿效果，極易引發(fā)低鈉血癥，若患者同時(shí)伴有低鈉血癥以及心力衰竭等嚴(yán)重疾病，則會(huì)使患者病情逐漸加劇。托伐普坦是臨床上應(yīng)用較多的特異性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑，能有效治療低鈉血癥、肝硬化以及心力衰竭等疾病，有效阻斷腎小管對(duì)水的重吸收，加快患者排尿。與常規(guī)利尿藥相比，托伐普坦不僅能使血鈉濃度進(jìn)一步升高，而且不會(huì)對(duì)患者血鉀濃度造成嚴(yán)重影響。同時(shí)，托伐普坦還能進(jìn)一步降低尿液滲透壓，有利于改善電解質(zhì)紊亂，從而使患者心功能得到有效恢復(fù)。本研究結(jié)果表明，給予急性心肌梗死后心力衰竭合并低鈉血癥患者托伐普坦治療，能有效改善心功能，從而使心率及血壓盡快恢復(fù)到正常水平，同時(shí)還能對(duì)患者腎功能起到一定的保護(hù)作用。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者尿頻和口渴發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，其余ADRs發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明托伐普坦在該類患者中應(yīng)用的安全性較高。

有前瞻性研究表明，長期應(yīng)用托伐普坦可以有效預(yù)防心力衰竭患者的腎功能惡化，推測可能與此藥可以增加腎的血流量有關(guān)[10]。本研究中觀察組患者治療后血鈉濃度顯著升高且高于對(duì)照組，證實(shí)了上述結(jié)論。劉淑紅等[11]的研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)頑固性心力衰竭合并低鈉血癥患者，采用托伐普坦治療的臨床療效較好，能有效改善患者的低鈉血癥、充血癥狀及水鈉潴留。本研究中觀察組患者心力衰竭癥狀及體征發(fā)生率均顯著低于治療前，且顯著低于對(duì)照組，表明加用托伐普坦對(duì)于改善患者充血癥狀和體征的效果更顯著，與上述相關(guān)研究結(jié)果一致。

本研究中兩組患者治療后心功能相關(guān)指標(biāo)均顯著改善，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，觀察組NYHA分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者的占比顯著降低且低于對(duì)照組，提示托伐普坦改善心力衰竭患者心功能的效果更佳。BNP是目前對(duì)急性心肌梗死后早期心力衰竭有診斷價(jià)值的指標(biāo)，其在發(fā)生心力衰竭20～24 h時(shí)濃度達(dá)到峰值。心力衰竭早期BNP濃度與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LVEF和Killip分級(jí)相關(guān)，雖然在發(fā)病早期(24 h內(nèi))以BNP濃度評(píng)估心功能的價(jià)值有限，但對(duì)于預(yù)測心功能的改善情況具有重要價(jià)值。本研究中，觀察組治療后BNP水平降低且顯著優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步提示托伐普坦能顯著改善患者心功能。血管加壓素V1a受體主要分布在血管平滑肌細(xì)胞上，精氨酸血管加壓素對(duì)V1a受體有激動(dòng)作用，故推測精氨酸血管加壓素可能與心室重構(gòu)、左心室肥厚有關(guān)。托伐普坦作為精氨酸血管加壓素受體拮抗劑，能抑制腎集合管對(duì)水的重吸收，競爭性地與V2受體結(jié)合，從而緩解心臟容量負(fù)荷，保護(hù)心功能。

本研究還存在以下局限性：隨訪時(shí)間較短，樣本量較少，觀察指標(biāo)有限。未來尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，增加觀察指標(biāo)，開展長時(shí)間隨訪研究，以充分證實(shí)上述結(jié)論。