血小板介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境調(diào)控：活血化瘀中藥的新靶點(diǎn)

陶倩倩，張雷，杜曉鸝，于明星，彭麗，賀爽，朱彥*（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)組分中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193；2.天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心，天津 300457）

近年來(lái)，腫瘤微環(huán)境已成為腫瘤治療研究的新熱點(diǎn)。腫瘤微環(huán)境理論是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤與其宿主之間相互關(guān)系的一種探索。1889年P(guān)aget首次提出“種子與土壤”學(xué)說(shuō)，將腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境分別比喻為種子與土壤，表明在腫瘤形成、生長(zhǎng)的復(fù)雜過(guò)程中，微環(huán)境扮演著十分重要的作用[1]。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，由腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)構(gòu)成分（膠原蛋白和彈性蛋白等）和可溶性因子組成，是一個(gè)相對(duì)獨(dú)立穩(wěn)定的微環(huán)境[2]。與人體環(huán)境不同，腫瘤微環(huán)境具有低氧、高凝、間質(zhì)高壓、多種生長(zhǎng)因子和蛋白水解酶、炎性反應(yīng)以及免疫抑制等生物學(xué)特征，被認(rèn)為是腫瘤增殖、侵襲、遷移、黏附及新生血管形成的重要原因。越來(lái)越多的研究表明血小板與腫瘤微環(huán)境中的各種細(xì)胞之間存在著復(fù)雜的相互作用。血小板不僅被訓(xùn)練和招募為腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移的有利支持因子，而且腫瘤浸潤(rùn)更使血小板成為腫瘤微環(huán)境的一部分[3-4]。在腫瘤微環(huán)境中，循環(huán)血小板富含大量的細(xì)胞因子，顯著增強(qiáng)了它們促血管生成的能力，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。同時(shí)，血小板和腫瘤細(xì)胞之間也存在相互作用，腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)血小板活化（TCIPA），而活化的血小板能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，逃逸免疫系統(tǒng)的監(jiān)視[5]。此外，腫瘤微環(huán)境的高滲、低氧均可促使血小板活化，引起腫瘤細(xì)胞高度的侵襲性和轉(zhuǎn)移性[6]。因此，利用其高度豐富和特異的表位，在腫瘤微環(huán)境中靶向活化血小板，是腫瘤靶向化療的新途徑。基于此，本文將從血小板角度綜述活血化瘀中藥對(duì)腫瘤微環(huán)境的潛在調(diào)節(jié)作用。

1 血小板在腫瘤微環(huán)境中的作用

1.1 血小板促進(jìn)腫瘤血管生成

血管生成是腫瘤惡性進(jìn)展的基本過(guò)程，對(duì)腫瘤早期轉(zhuǎn)移部位的發(fā)展至關(guān)重要。腫瘤生長(zhǎng)速度主要受血小板引導(dǎo)的新血管形成的影響，并且受其程度的限制。腫瘤血管生成是腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境細(xì)胞以及從骨髓招募到腫瘤的細(xì)胞之間復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果，這種細(xì)胞間通信是由分泌的生長(zhǎng)因子[如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）]及其相應(yīng)的受體（如Notch信號(hào)受體、整合素）連接起來(lái)的[7]。血小板是血細(xì)胞中最大的血管生成調(diào)節(jié)器儲(chǔ)存庫(kù)，豐富的血小板（數(shù)量和質(zhì)量?jī)H次于紅細(xì)胞）及其快速周轉(zhuǎn)保證了血管生成調(diào)節(jié)劑向其靶細(xì)胞或組織的供應(yīng)，因此血小板作為循環(huán)血管相關(guān)因子生成的重要來(lái)源，可以調(diào)節(jié)腫瘤血管生成和血管完整性[8-9]。血小板運(yùn)輸和釋放的VEGF是腫瘤血管生成中最重要的蛋白之一，同時(shí)血小板α致密顆粒也可以釋放直接或間接影響血管生成的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和蛋白酶。血小板可以通過(guò)內(nèi)吞作用主動(dòng)吸收這些因子并將其分離，或者由巨核細(xì)胞選擇性地將mRNA或蛋白質(zhì)的子集轉(zhuǎn)移到血小板[10]。在腫瘤微環(huán)境中有多種信號(hào)通路激活血小板促血管生成，如血管生成調(diào)節(jié)因子和腫瘤衍生的細(xì)胞因子隔離，血小板會(huì)根據(jù)特定的刺激因素誘導(dǎo)VEGF釋放，如可通過(guò)二磷酸腺苷（ADP）刺激釋放VEGF[11-12]。此外，血小板也可通過(guò)釋放趨化因子12（CXCL12）招募造血祖細(xì)胞誘導(dǎo)血管重建。除了調(diào)節(jié)血管生成，血小板持續(xù)釋放血管生成調(diào)節(jié)因子可穩(wěn)定腫瘤血管，從而防止腫瘤內(nèi)出血，維持腫瘤生長(zhǎng)。其中維持血管完整性可能是由于分泌了含有血管生成素1（ANGPT1）和5-羥色胺（5-HT）的顆粒，這些顆粒通過(guò)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞衍生的VEGF穩(wěn)定腫瘤血管。血小板還可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管完整性抑制免疫細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)從而控制細(xì)胞因子的釋放來(lái)減少腫瘤組織損傷[13]。

1.2 血小板促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移

在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中，原發(fā)病灶中的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生其祖細(xì)胞，開始轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和定植，促使微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在臨床上90%以上的癌癥患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[14]。而血小板在早期轉(zhuǎn)移微環(huán)境的細(xì)胞和非細(xì)胞成分的形成中起著重要作用，血小板可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)血液中腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位分離開始轉(zhuǎn)移的前提條件是在血液循環(huán)中存活下來(lái)。而腫瘤細(xì)胞結(jié)合的血小板可在腫瘤細(xì)胞周圍形成一層“外衣”，幫助腫瘤細(xì)胞逃避循環(huán)中的免疫監(jiān)視，并保護(hù)它們免受自然殺傷細(xì)胞（NK）的溶解，從而提高腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中的存活率[15]。P-選擇素在活化血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)，是一種重要的黏附分子，對(duì)腫瘤細(xì)胞“外衣”的形成很重要，P-選擇素配體和組織因子等黏附分子可在循環(huán)腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，活化的血小板分泌P-選擇素和腫瘤細(xì)胞P-選擇素配體相互作用，介導(dǎo)血小板和循環(huán)腫瘤細(xì)胞形成聚集體，防止剪切力引起的腫瘤膜損傷，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[16]。血小板αⅡbβ3整合素與腫瘤αVβ3整合素通過(guò)腫瘤細(xì)胞組織因子介導(dǎo)的外源性途徑形成的纖維蛋白連接；臨床試驗(yàn)證明基因消除、阻斷血小板或腫瘤細(xì)胞上的β3整合素可顯著減少腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。同時(shí)，血小板可通過(guò)α顆粒釋放生長(zhǎng)因子以及金屬蛋白酶，它們有助于細(xì)胞外基質(zhì)的降解和腫瘤轉(zhuǎn)移生態(tài)位的建立，且血小板在與腫瘤細(xì)胞接觸時(shí)可分泌趨化因子5（CXCL5）和趨化因子7（CXCL7），進(jìn)一步向腫瘤細(xì)胞招募單核細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[18]。此外，血小板/腫瘤細(xì)胞接觸和血小板衍生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）可協(xié)同激活腫瘤細(xì)胞TGF-β/Smad和NF-κB途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外滲和體內(nèi)播散，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦咔忠u性的前轉(zhuǎn)移表型[19]。

1.3 血小板介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)的監(jiān)視

在循環(huán)系統(tǒng)中，血小板包裹在腫瘤細(xì)胞表面，幫助腫瘤細(xì)胞逃避循環(huán)中的免疫監(jiān)視，并保護(hù)它們免受NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的作用，從而促進(jìn)其轉(zhuǎn)移。血小板源性TGF-β和PDGF均能抑制NK細(xì)胞效應(yīng)器功能?；罨“宸置诘腡GF-β通過(guò)下調(diào)NK細(xì)胞上激活的免疫受體NKG2D，減少NK顆粒動(dòng)員、細(xì)胞毒性和干擾素-γ分泌，促進(jìn)各種腫瘤細(xì)胞系的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。PDGF也可減少NK與靶細(xì)胞的相互作用以及NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性[20-21]。同時(shí)，血小板對(duì)T淋巴細(xì)胞的作用也不容忽視。富含TGF-β的血小板裂解物可在體外誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）關(guān)閉T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞逃避T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫[22]。此外，血小板包裹的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出血小板標(biāo)志物和血小板主要組織相容性的共同表達(dá)復(fù)合物（MHC）Ⅰ類轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞表面，也可使它們避開T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的作用[23]。

1.4 血小板引起腫瘤微環(huán)境的高凝、低氧狀態(tài)

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)血小板活化，影響血小板的RNA譜、循環(huán)血小板的數(shù)量以及活化狀態(tài)。血小板在活化后其黏附、聚集、釋放及代謝能力都會(huì)明顯增強(qiáng)，使大量血小板聚集，激活凝血系統(tǒng)，引起腫瘤微環(huán)境的高凝狀態(tài)。同時(shí)，在臨床上惡性腫瘤患者血小板增多是引起凝血異常、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和并發(fā)血栓的根本原因[24]。此外，缺氧也是腫瘤微環(huán)境的特征之一，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）激活而引起微環(huán)境缺氧。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明HIF-1不僅被缺氧激活，而且還被血小板相關(guān)血栓性因子激活[25]?；罨难“蹇舍尫哦喾N介質(zhì)，如PDGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF，在HIF-1表達(dá)中也發(fā)揮作用[26]。此外，VEGF經(jīng)常產(chǎn)生高滲透性和滲漏性血管，這可能會(huì)加重腫瘤微環(huán)境的缺氧（見圖1）[27-28]。

圖1 腫瘤微環(huán)境中血小板介導(dǎo)的腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移以及免疫逃逸過(guò)程[27-28]Fig 1 Platelet-mediated tumor angiogenesis，metastasis，and immune escape process in the tumor microenvironment[27-28]

2 血小板與腫瘤微環(huán)境互作的現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

以“platelet activation”和“tumor microenvironment”為關(guān)鍵詞，在IPA（Ingenuity Pathway Analysis，http：//www.ingenuity.com/），NCBI-gene（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/），GeneCards（http：//www.genecards.org/）等數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行搜索，整合獲得該疾病相關(guān)的靶標(biāo)，其中，腫瘤微環(huán)境作用靶標(biāo)為674個(gè)、血小板活化作用靶標(biāo)為174個(gè)（見圖2A）。

采用IPA“Path Explorer”功能模塊，對(duì)上述整合的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，尋找血小板和腫瘤微環(huán)境之間作用的共同靶點(diǎn)。對(duì)共同靶點(diǎn)進(jìn)行“Core analysis”核心分析并通過(guò)“Canonical Pathways”模塊按照代表通路相關(guān)性的P-value值獲得top機(jī)制通路排名。通過(guò)整合兩者相關(guān)靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)，血小板活化和腫瘤微環(huán)境作用的公共靶點(diǎn)為53個(gè)（見圖2B），主要為VEGF、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、血栓烷A2受體（TBXA2R），基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2，趨化因子CX3CL1、CLCX12、CXCL8X、CCL11、CCL22、CCL5，白介素IL-6、IL-17α，NF-κB及Toll樣受體4（TLR4）等靶點(diǎn)。通過(guò)對(duì)兩者的公共靶點(diǎn)進(jìn)行核心分析發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制通路主要與腫瘤組織因子、肝纖維化機(jī)制通路有關(guān)（見圖2C）。其中在通路中排名第三位的為腫瘤微環(huán)境相關(guān)通路，這揭示著血小板與腫瘤微環(huán)境的密切關(guān)系以及其在腫瘤微環(huán)境中的重要意義，血小板可以調(diào)控腫瘤微環(huán)境的相關(guān)作用，提示可以通過(guò)靶向血小板調(diào)控腫瘤微環(huán)境。

圖2 血小板活化與腫瘤微環(huán)境互作靶點(diǎn)分析Fig 2 Target interaction between platelet activation and tumor microenvironment

近年來(lái)，許多研究都在闡明腫瘤微環(huán)境中血小板的相關(guān)作用，對(duì)血小板如何促進(jìn)微環(huán)境中腫瘤血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫逃避、腫瘤細(xì)胞侵襲，產(chǎn)生了相當(dāng)多的見解，而這些研究也確定了靶向腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤治療的潛在新藥靶點(diǎn)。開發(fā)靶向血小板抗腫瘤藥物，并利用血小板作為抗腫瘤藥物的載體，可以降低腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因此，活化血小板靶向載體的研制可能是抗腫瘤治療的一個(gè)新途徑。

3 活血化瘀中藥以血小板為靶標(biāo)對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用

中藥具有多靶點(diǎn)、多成分的特點(diǎn)，在現(xiàn)有針對(duì)微環(huán)境的西藥手段匱乏的條件下，中藥以整體觀念、辨證論治的思路，對(duì)腫瘤的治療采取多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的方法，在腫瘤的防治中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。

活血化瘀是中醫(yī)臨床治療腫瘤的常用治則。藥理實(shí)驗(yàn)證明活血化瘀中藥對(duì)血小板有較大影響，其可通過(guò)抑制血小板黏附、聚集以及血小板的釋放影響血小板的代謝過(guò)程，血小板內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及相關(guān)差異蛋白的表達(dá)[29-32]。大量研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥能夠抑制血小板釋放腫瘤血管生成的相關(guān)因子來(lái)影響腫瘤血管生成以及血管完整性[29-30]。同時(shí)也能夠抑制腫瘤誘導(dǎo)的血小板聚集從而降低腫瘤細(xì)胞在血液循環(huán)中的存活率，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。在腫瘤微環(huán)境中，活血化瘀中藥也可通過(guò)抑制血小板活性、改善血液流變性，降低血液黏度，從而改善腫瘤微環(huán)境的高凝狀態(tài)[31-32]。而近年來(lái)的研究中也發(fā)現(xiàn)了大量以血小板為靶標(biāo)的活血化瘀藥應(yīng)用于腫瘤防治，也不斷地闡明了以血小板為靶標(biāo)的活血化瘀中藥在抗腫瘤治療上的新機(jī)制。

3.1 活血化瘀中藥可抑制腫瘤血管生成

腫瘤微環(huán)境中新生血管形成是腫瘤賴以生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，腫瘤侵襲微生態(tài)系統(tǒng)（TIMES）中微血管網(wǎng)絡(luò)、淋巴系統(tǒng)、免疫細(xì)胞[尤其是樹突狀細(xì)胞（DC）、殺傷性T淋巴細(xì)胞]與腫瘤細(xì)胞間形成了相對(duì)獨(dú)立的微環(huán)境[33]。其中促新生血管形成因子與抑制因子之間的失衡，導(dǎo)致腫瘤新生血管形成。而血小板運(yùn)輸和釋放的VEGF是腫瘤血管生成中最重要的蛋白之一，血小板作為微環(huán)境中循環(huán)血管相關(guān)因子生成的重要來(lái)源，可以調(diào)節(jié)腫瘤血管生成以及血管完整性，因此，靶向微環(huán)境中血小板的釋放反應(yīng)可阻斷腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移?；钛鲋兴幙赏ㄟ^(guò)抑制血小板活性從而干擾血管生成因子的釋放或阻斷其生成因子的作用達(dá)到抗腫瘤血管生成的目的。研究表明，活血化瘀復(fù)方瘀毒清通過(guò)降低小鼠腫瘤VEGF、MMP-2蛋白表達(dá)抑制腫瘤血管生成[34]。紅花中提取的羥基紅花黃色素A能使雞胚尿囊膜（CAM）血管數(shù)明顯變細(xì)且減少，還能顯著抑制CAM組織中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、VEGF及VEGF2R（flt21）的mRNA表達(dá)抑制CAM新生血管生成[35]?；钛鲋兴幗S可通過(guò)抑制VEGF及VEGF受體，調(diào)節(jié)VEGF-VEGFR2、NF-κB的表達(dá)從而抑制腫瘤新生血管的生成[36]。

3.2 活血化瘀中藥抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

研究表明，活血化瘀中藥通過(guò)抗凝血與抗血小板集聚作用而發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，其對(duì)腫瘤細(xì)胞與血小板的黏附具有明顯的抑制作用，可阻斷腫瘤細(xì)胞與血小板的黏附，減少腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性。其中欖香烯具有抗血栓和活血化瘀作用，可抑制血小板聚集，抵抗血小板黏附，降低全血黏度，抑制ADP、凝血酶和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集及抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板TXA2釋放，從而抑制血小板-腫瘤細(xì)胞栓子的形成，繼而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[37]。川芎的有效成分川芎嗪能顯著抑制BL-16黑色素瘤的人工肺轉(zhuǎn)移，這可能是通過(guò)降低動(dòng)物血漿TXB2含量，改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高黏滯血癥而發(fā)揮作用的[38]。丹參有效成分的隱丹參酮可明顯降低荷瘤小鼠的血小板聚集活性、改善血液黏度，從而實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤血行轉(zhuǎn)移的作用[39]。以腫瘤細(xì)胞-血小板聚集為基本檢測(cè)指標(biāo)，體外篩選可能防治腫瘤血行轉(zhuǎn)移的活血化瘀中藥，發(fā)現(xiàn)雞血藤能顯著抑制腫瘤細(xì)胞-血小板聚集作用[40]。

3.3 活血化瘀中藥改善腫瘤微環(huán)境高凝狀態(tài)

腫瘤的生長(zhǎng)常常伴有血液黏度增高、外周血循環(huán)障礙，這種高凝環(huán)境很容易引起腫瘤體積的增大，腫瘤血管增生，形成瘤栓，使得包裹在增生組織中的腫瘤細(xì)胞接觸藥物的面積減少?gòu)亩右菟拗髅庖呦到y(tǒng)的調(diào)控；另一方面也有利于增大的腫瘤組織著床，增加了其穩(wěn)定性?；钛鲱愔兴幱性黾友芑钚缘墓π?，其加速凝血酶的失活，抑制血小板的黏附聚集，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)從而改善腫瘤組織局部的高凝狀態(tài)[41]。川芎嗪注射液能夠使惡性腫瘤患者血小板數(shù)量、腫瘤平均體積下降，高切變率下全血黏度降低，血漿6-酮前列腺素F1α（6-K-PGF1α）濃度增加，提示川芎嗪注射液能通過(guò)影響血小板功能而改善腫瘤微環(huán)境血液高凝狀態(tài)[42]。丹參中的有效成分丹參酮ⅡA可以抑制細(xì)胞間的黏附分子，抑制血小板的黏附聚集以防止瘤栓的形成而導(dǎo)致的腫瘤微環(huán)境的高凝狀態(tài)[43]。三七根和花總皂苷對(duì)人乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集能力也有一定的抑制作用，而且隨著其濃度的增高抑制的能力更加顯著[44]。此外，活血化瘀代表性藥物當(dāng)歸、赤芍等，都可以通過(guò)抑制血小板活化，改善腫瘤微環(huán)境的高凝狀態(tài)，進(jìn)而對(duì)血行轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞具有很好的直接或間接抑殺作用[45]。

綜上所述，活血化瘀類中藥在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的過(guò)程中起著重要的作用，其可通過(guò)抑制血小板活性調(diào)控腫瘤新生血管的生成，改善血液的高凝狀態(tài)，降低微環(huán)境中有利于腫瘤生長(zhǎng)和侵襲物質(zhì)的濃度，繼而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到抗腫瘤作用（見表1）。

表1 中藥復(fù)方和單體潛在調(diào)控血小板/腫瘤微環(huán)境相互作用靶點(diǎn)Tab 1 Potentially regulate platelet/tumor microenvironment interaction targets of Chinese herbal compound and monomers

4 展望

本實(shí)驗(yàn)室近年來(lái)致力于活血化瘀中藥靶向血小板介導(dǎo)的心血管相關(guān)疾病研究，闡明了一系列活血化瘀中藥復(fù)方及單體的抗血小板活化作用[52-54]；此外，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)現(xiàn)部分活血化瘀中藥可通過(guò)靶向血小板或血管新生相關(guān)通路從而達(dá)到抗腫瘤作用[55]。

血小板在腫瘤微環(huán)境中起到重要作用，其在腫瘤血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移以及促凝血活性方面具有重要意義，這使得血小板成為近年來(lái)防治腫瘤發(fā)生發(fā)展的潛在治療靶點(diǎn)。而活血化瘀中藥可通過(guò)抑制血小板活性對(duì)腫瘤的血管生成、轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用，并改善腫瘤微環(huán)境的高凝狀態(tài)，在臨床運(yùn)用活血化瘀中藥治療腫瘤也取得了顯著療效?；钛鲱愔兴幠芨纳颇[瘤局部微環(huán)境，相比于直接作用于腫瘤細(xì)胞本身效果更好，不僅避免了腫瘤細(xì)胞本身的異質(zhì)性以及培養(yǎng)出耐藥性腫瘤細(xì)胞，還能從宏觀的角度調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

此外，中醫(yī)治療疾病遵循辨證論治和整體觀的基本原則，腫瘤發(fā)生的病機(jī)復(fù)雜，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移因素也很多，如正氣虧虛、痰瘀互結(jié)、肝郁不舒等，血瘀證并非單獨(dú)存在。所以，治療上應(yīng)在活血化瘀基礎(chǔ)上與扶正祛邪、清熱解毒、益氣養(yǎng)陰等法有機(jī)結(jié)合起來(lái)，從而發(fā)揮更好的抗腫瘤效果。對(duì)于氣血雙虧型胃癌患者，其血小板數(shù)量和聚集性下降，纖維蛋白含量及凝血功能降低，纖溶增強(qiáng)。過(guò)多地應(yīng)用活血化瘀中藥會(huì)更加削弱血小板對(duì)血管內(nèi)皮的營(yíng)養(yǎng)作用，使抵御腫瘤細(xì)胞侵入及穿出血管的內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜完整性破壞且不易被修復(fù)，從而使腫瘤更加容易轉(zhuǎn)移。同時(shí)，為避免有些活血化瘀藥對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制，活血化瘀中藥應(yīng)與扶正固本中藥相伍而用，以抵消其不良反應(yīng)。活血化瘀藥的應(yīng)用貴在辨證用藥，雖然中醫(yī)認(rèn)為瘀為腫瘤病理基礎(chǔ)之一，但它不包括全部，有是證則用是藥。充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)復(fù)方配伍趨利避害，更有利于活血化瘀藥發(fā)揮防治腫瘤的作用。