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    基于QbD理念優(yōu)化抗骨增生片噴霧干燥工藝及其物理指紋圖譜研究

    2021-07-03 08:18:34蔣鑫鋮吳樣明劉紫璇況彎彎季巧遇江西中醫(yī)藥大學藥學院南昌330004江中藥業(yè)股份有限公司南昌330004
    中南藥學 2021年6期
    關鍵詞:中藥物理

    蔣鑫鋮,吳樣明,劉紫璇,況彎彎,季巧遇,*(.江西中醫(yī)藥大學藥學院,南昌 330004;.江中藥業(yè)股份有限公司,南昌 330004)

    抗骨增生片是由熟地黃、骨碎補(燙)、淫羊藿、肉蓯蓉、鹿銜草、雞血藤、萊菔子(炒)7味中藥組成的成方制劑,具有補腎、活血、止痛的功效,常用于肥大性脊椎炎、頸椎病、跟骨刺、增生性關節(jié)炎及大骨節(jié)病的治療[1-2],該制劑收錄于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準》[3]當中,目前擁有生產(chǎn)批準文號的廠家有百余家,且均已納入醫(yī)保目錄當中,市場前景可期。

    抗骨增生片浸膏原干燥工藝采用真空干燥,該方式干燥時間長,且需將干膏再次粉碎,過程對環(huán)境要求高且費時費力。噴霧干燥技術是將液體用霧化器分散成霧滴,并用熱空氣與霧滴直接接觸的方式形成粉體的一種干燥過程[4],該方法具有瞬間干燥、受熱時間短、溫度低、操作流程管道化等特點[5],符合高效、節(jié)約工藝能耗生產(chǎn)的要求。中藥浸膏粉是中藥固體制劑過程中一種重要的中間體形式,其物理性質(zhì)不僅影響制劑成型,而且直接或間接影響成品的質(zhì)量。中藥粉體物理指紋圖譜是借鑒中藥化學指紋圖譜概念和SeDeM專家系統(tǒng)有關方法,對穩(wěn)定性、堆積性、流動性、可壓性和均一性等方面進行研究,從而實現(xiàn)中藥粉體物理質(zhì)量屬性的整體表征[6],近些年該方法在中藥浸膏粉、中藥破壁粉、中藥顆粒及輔料的物理質(zhì)量屬性表征上均有較多應用[7-10]。

    本實驗基于質(zhì)量源于設計(QbD)理念對抗骨增生片噴霧干燥工藝展開研究,建立該制劑噴霧干燥浸膏粉的關鍵質(zhì)量屬性(CQA)和關鍵工藝參數(shù)(CPP)的數(shù)學模型,并采用物理指紋圖譜法對浸膏粉各項物理質(zhì)量屬性進行表征,為該制劑的生產(chǎn)及過程質(zhì)量控制提供實驗依據(jù)。

    1 材料

    1.1 試藥

    熟地黃購自江西樟樹天齊堂中藥飲片有限公司,鹿銜草、骨碎補(燙)、雞血藤、肉蓯蓉、淫羊藿、萊菔子均購自于江西江中中藥飲片公司,經(jīng)范崔生全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室謝斌老師檢驗均符合2020年版《中國藥典》下各項標準。

    1.2 儀器

    B290小型噴霧干燥儀(瑞士步琦公司);MSA224-CE分析天平[賽托利斯科學儀器(北京)有限公司];DMA4100M-Abbemat300密度折光聯(lián)用儀(上海安東帕有限公司);PT-X粉體綜合測定儀(上海細川密克朗粉體器械有限公司);V50 PLUS旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(北京萊伯泰科儀器有限公司);恒溫磁力攪拌器(德國IKA公司);微波水分測定儀(美國CEM公司);BXS-400S恒溫恒濕箱(上海博迅醫(yī)療生物儀器有限公司);Mastersizer 3000型激光粒度儀(英國馬爾文儀器有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 抗骨增生片濃縮液制備

    取熟地黃204 g、鹿銜草136 g、骨碎補(燙)136 g、雞血藤68 g、肉蓯蓉136 g、淫羊藿136 g、萊菔子(炒)68 g分別提取3次(第一次10倍水提取2 h,第二次8倍水提取1 h,第三次6倍水提取1 h),合并濾過,提取液濃縮后即得抗骨增生片濃縮液。

    2.2 噴霧干燥工藝優(yōu)化

    2.2.1 Box-Behnken響應面法 經(jīng)過前期單因素實驗考察,選定進風溫度(A)、進料速度(B)、料液密度(C)為影響因素,以得粉率為評價指標,實驗可知噴霧干燥過程中干燥塔上的浸膏粉顏色偏深,均一性差,收料桶中的粉質(zhì)細膩均勻,故實驗中只收集收料桶中浸膏粉計算得粉率,得粉率計算公式如下:

    得粉率(%)=收集浸膏粉質(zhì)量/(料液質(zhì)量×料液固形物含量)×100%

    公式中固形物含量由微波水分測定儀直接測得。

    優(yōu)化實驗采用Box-Behnken響應面法實驗設計進行,設計采用3因素3水平5中心點實驗共計17個實驗點進行實驗。因素水平見表1,實驗設計及結(jié)果見表2。

    表1 因素水平Tab 1 Factor level

    表2 實驗設計及結(jié)果Tab 2 Experimental design and results

    運用Design-Expert.v 8.0.6.1軟件對表中實驗數(shù)據(jù)進行多元回歸擬合,得到多元回歸方程為:得粉率=76.25-3.72A-2.00B-6.52C-0.01AB+5.11AC+2.93BC-6.19A2-3.63B2-12.66C2。

    對結(jié)果進行方差分析[11],結(jié)果如表3所示,實驗所得模型P<0.01,表明模型可靠,失擬項P>0.05,表明模型與實際情況模擬較佳,未知因素影響小,故該回歸方程計算結(jié)果可代替真實實驗結(jié)果進行分析。回歸模型中的1次項A、C對抗骨增生片的噴霧干燥工藝均影響顯著;A、C兩個因素間的交互作用顯著;A2、C2極顯著;綜合以上分析可得3個因素對抗骨增生片噴霧干燥工藝的影響程度為料液密度>進風溫度>進料速度。

    表3 方差分析Tab 3 Analysis of variance

    運用Design-Expert v8.0.6.1軟件繪制得粉率與任意兩個因素間的等高線圖及響應曲面圖,結(jié)果見圖1。由圖可知,當料液密度固定不變時,得粉率隨著進風溫度和進料速度的增加呈先增加后減小的趨勢,但整體趨勢變化較小,說明進風溫度與進料速度的交互作用??;當進料速度固定不變時,得粉率隨著進風溫度和料液密度的增加呈先輕微增加后急劇減小的趨勢,整體坡度較陡,說明進風溫度和料液密度的交互作用較大;當進風溫度固定不變時,得粉率隨著進料速度和料液密度的增加呈先增加后減小的趨勢,整體坡度由料液密度影響,說明進料速度和料液密度的交互作用較小,與表3方差分析結(jié)果一致。

    圖1 兩因素交互作用影響的等高線圖及響應曲面圖Fig 1 Contour plot and response surface plot of the interaction between two factors

    2.2.2 設計空間的建立與驗證 運用Design-Expert v8.0.6.1軟件建立具有顯著影響因素A、C的設計空間(設置B為20%),要求響應值得粉率需大于75%,但因預測值和實際值存在一定誤差,導致了設計空間有不確定性[12],為避免設計空間的不確定性,對此在設計空間的設計上加入置信水平為0.05的置信區(qū)間,以期設計空間的準確性得到進一步提升。結(jié)果如圖2所示,黃色區(qū)域為未設置置信區(qū)間的設計空間,亮黃色部分為加入置信水平為0.05的置信區(qū)間的設計空間,考慮到實際生產(chǎn)情況,非矩形設計空間不便于操作,故在保證目標要求符合的情況下確定抗骨增生片噴霧干燥的CPP為料液密度1.089~1.097 g·mL-1,進風溫度124~127℃(圖中亮黃色內(nèi)矩形部分)。在此操作空間內(nèi),隨機選取3個點進行驗證,結(jié)果見表4,結(jié)果表明在此空間內(nèi)操作均能滿足預期目標,即得粉率大于75%。

    表4 驗證實驗安排與結(jié)果Tab 4 Validation of experimental arrangements and results

    圖2 設計空間展示Fig 2 Design space display diagram

    2.3 抗骨增生片浸膏粉物理指紋圖譜研究

    2.3.1 物理質(zhì)量指標的確定 參考相關文獻[13-14],中藥浸膏粉物理質(zhì)量屬性可分為穩(wěn)定性、堆積性、流動性、可壓性和均一性5個方面,可作為物理指紋圖譜的一級指標,將含水率(MC)、引濕率(H)、松密度(Da)、振實密度(Dc)、豪斯納比(IH)、休止角(α)、顆粒間孔隙率(Ie)、卡爾指數(shù)(IC)、50%通過粒徑(D50)、粒徑分布寬度(span)、粒徑范圍(width)作為二級物理質(zhì)量指標,測定結(jié)果見表5。由表可知,抗骨增生片浸膏粉具有較強的引濕性,這可能是由于抗骨增生片浸膏直接水提濃縮,提取液中含有較多多糖、黏液質(zhì)等吸濕性成分,導致干燥后浸膏粉具有較強的引濕性[15]。噴霧干燥粉體通常為球形結(jié)構且粒徑較小粉體均勻,顆粒與顆粒間的孔隙率大,導致粉體堆密度較小。休止角越大說明微觀顆粒間的摩擦力越大,粉體的流動性越差,一般生產(chǎn)上,α≤40°即可以滿足對流動性的要求,因此抗骨增生片浸膏粉在后期工藝中需加入適當?shù)闹鲃└纳破淞鲃有浴?/p>

    表5 物理質(zhì)量指標測定結(jié)果Tab 5 Measurement of physical quality indicators

    2.3.2 物理質(zhì)量指標的轉(zhuǎn)化 由于各二級物理質(zhì)量指標的量綱存在差異,為構建同一尺度下的各二級物理質(zhì)量指標,需將測定的6批浸膏粉的11個二級物理質(zhì)量指標值轉(zhuǎn)化成同一尺度下的數(shù)值,參考《中國藥典》與相關文獻[13,16-18],各個二級物理質(zhì)量指標的轉(zhuǎn)化方法見表6(其中x為物理指標測定值)。

    表6 二級物理質(zhì)量指標標準化轉(zhuǎn)換方法Tab 6 Standardization conversion method of secondary physical quality indicators

    2.3.3 物理指紋圖譜的構建及相似度評價 將“2.3.1”項下測定結(jié)果依照“2.3.2”項下方法進行數(shù)值轉(zhuǎn)化,轉(zhuǎn)化后結(jié)果見表7,采用雷達圖的方式以各個轉(zhuǎn)化后的數(shù)值為半徑,定量直觀的展示抗骨增生片浸膏粉物理指紋圖譜。利用Origin 2018軟件繪制結(jié)果見圖3。將所得的6批抗骨增生片浸膏粉物理指標轉(zhuǎn)化值進行相似度評價,利用IBM SPSS Statistics軟件中夾角余弦方法進行相似度分析,結(jié)果表明6批浸膏粉組間相似度均在99.6%以上,由結(jié)果可知各批次浸膏粉物理性質(zhì)相近,質(zhì)量差異小。綜上可知,優(yōu)化后的抗骨增生片噴霧干燥工藝穩(wěn)定可行。

    圖3 抗骨增生片浸膏粉物理指紋圖譜Fig 3 Physical fingerprint of Kanggu Zengsheng tablet extract powder

    表7 物理質(zhì)量指標轉(zhuǎn)換后結(jié)果Tab 7 Results after the conversion of physical quality index

    3 討論

    中藥浸膏粉是現(xiàn)代中藥固體制劑生產(chǎn)中一種重要的中間產(chǎn)物,其干燥方法主要有噴霧干燥、真空帶式干燥、微波干燥等,噴霧干燥因干燥速度快、產(chǎn)出質(zhì)量高、明顯縮短生產(chǎn)周期等特點在食品藥品生產(chǎn)中得到廣泛應用,將該干燥方式運用于抗骨增生片干燥工藝中有利于生產(chǎn)高效化、穩(wěn)定化。

    QbD理念的運用關鍵在于設計空間的構建,設計空間的建立主要在于響應值、顯著影響因素和因素水平的合理選取[19],前期實驗中考察了進風溫度、進料速度、料液密度、霧化壓力等因素對得粉率及浸膏粉中5-羥甲基糠醛、柚皮苷、淫羊藿苷、總黃酮含量的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)各噴霧干燥工藝參數(shù)下所得浸膏粉中各成分含量均無較大差異(分析其原因可能為噴霧干燥受熱時間短、干燥溫度低,從而成分損失少[20]),最終實驗選擇得粉率作為響應值。本研究將QbD理念應用于抗骨增生片噴霧干燥工藝優(yōu)化實驗中,采用響應曲面法構建了浸膏粉的CQA與CPP的數(shù)學模型,并參照該模型得出設計空間,在此空間內(nèi)確定抗骨增生片噴霧干燥的CPP為料液密度1.089~1.097 g·mL-1,進風溫度124~127℃,在此條件內(nèi)得粉率均可保持在75%以上,且通過物理指紋圖譜研究可知粉體質(zhì)量穩(wěn)定。

    中藥固體制劑中間粉體質(zhì)量評價主要有指標成分含量測定、液相色譜指紋圖譜評價、普通粉體研究等,只注重化學屬性的研究或只進行不全面的粉體研究易導致成型過程及成品的不穩(wěn)定性,采用中藥粉體物理指紋圖譜從物理狀態(tài)層面進行綜合、全面的屬性表征為中藥粉體的全面質(zhì)量評價提供了新方法。同時,現(xiàn)代中藥制劑生產(chǎn)過程中檢測指標不夠全面,易導致成品的一致性不佳,因此,建立全面的物理屬性、化學屬性評價體系運用于生產(chǎn)當中對于成品一致性的提高有積極意義。

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