大劑量靜脈滴注免疫球蛋白對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)血小板減少患者炎性因子水平及免疫功能的影響

蔣艷，潘楠楠，馬家勝

（濮陽市油田總醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河南 濮陽 457000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多器官、多系統(tǒng)并出現(xiàn)多種自身抗體的自身免疫性疾?。?］。血小板減少是SLE 疾病中血液學(xué)的一種表現(xiàn)，由于機(jī)體內(nèi)存在抗血小板抗體，血小板遭到破壞，免疫復(fù)合物使血小板的半衰期縮短，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜、泌尿道、生殖道和消化道嚴(yán)重出血，時(shí)而發(fā)生顱內(nèi)出血，嚴(yán)重的血小板減少是SLE 患者的死亡原因之一［2］。大劑量靜脈滴注免疫球蛋白可在短時(shí)間內(nèi)與血小板結(jié)合，降低抗體包被的血小板被組織侵蝕的Fcy 受體，從而降低血小板的破壞［3］。鑒于此，本文旨在觀察大劑量靜脈滴注免疫球蛋白對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)血小板減少患者炎性因子水平及免疫功能的影響。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取濮陽市油田總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2017 年1月至2019 年8 月期間95 例系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)血小板減少患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分組，分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組47 例，男10 例，女37 例，年齡在25～40 歲之間，平均（32.50±4.20）歲，病 程5 個(gè) 月～3 年，平 均（1.71±0.85）年；觀察組48 例，男9 例，女39例，年齡在26～41 歲之間，平均（33.50±4.18）歲，病程6 個(gè)月～3 年，平均（1.75±0.86）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，患者長(zhǎng)期血小板計(jì)數(shù)<20×109/L，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分在5～14 分之間，所有患者及家屬知情并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，合并惡性腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其他血液系統(tǒng)疾病，對(duì)本研究藥物過敏者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予環(huán)磷酰胺、強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，甲基強(qiáng)的松龍沖擊（生產(chǎn)廠家：普強(qiáng)蘇州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130303，規(guī)格：500 mg）靜脈滴注1 g/d，連用3 d。醋酸潑尼松片（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H33021207，規(guī)格：5 mg/片）口服，每天8～12 片，1 次/d，病情穩(wěn)定后逐漸減量。注射用環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H32020857，規(guī)格：0.2 g）靜脈滴注，用50 mL 生理鹽水稀釋，400 mg/周，每周1 次。

觀察組在此基礎(chǔ)上增加大劑量靜脈滴注免疫球蛋白，pH4 免疫球蛋白制劑（IVIg）其商品名為蓉生靜丙（生產(chǎn)廠家：浙江?？瞪镏破酚邢挢?zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20053074，規(guī)格：10 g/瓶，5%）靜脈滴注，給予IVIg20 g/d，連續(xù)3～5 d，之后每個(gè)月20 g，1 次/月。用注射用水將pH4 免疫球蛋白凍干劑溶解，再用5% 葡萄糖溶液稀釋至3%，以0.2 mL/min 靜脈滴注，10 min 內(nèi)無不良反應(yīng)，加快滴速，1～2 h 內(nèi)滴完。兩組患者均持續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 顯效為出血癥狀消失，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常水平；有效為無出血癥狀，血小板比原來上升30×109/L 以上或上升至≥50×109/L；無效為出血癥狀無改善，血小板計(jì)數(shù)雖有上升但持續(xù)2 周以下。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 炎性因子水平 治療前后分別抽取患者空腹靜脈血3 mL 置于肝素鈉抗凝管內(nèi)，以3 000 r/min，離心10 min，分離血清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和γ-干擾素（INF-γ）水平。

1.3.3 免疫功能 治療前后分別抽取患者空腹靜脈血3 mL 置于促凝管內(nèi)離心，分離血清，采用免疫比濁法檢測(cè)免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補(bǔ)體成分3（C3）、補(bǔ)體成分4（C4）水平。

1.3.4 血小板改善效果 患者在住院期間隔天抽取患者靜脈血采用美國(guó)貝克曼DxH800 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血小板水平，記錄血小板達(dá)高峰平均時(shí)間和血小板上50%以上的占比。

1.3.5 不良反應(yīng) 治療期間記錄患者發(fā)生蛋白尿、血尿、食欲減退、發(fā)熱不良反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將本研究95 例SLE 繼發(fā)血小板減少患者治療前后數(shù)據(jù)采用SSPS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)用百分率（%）表示，比較用χ2值檢驗(yàn)；計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后觀察組總有效率95.83% 高于對(duì)照組78.72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.2994,P=0.0121）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 ［n(%)］

2.2 兩組治療前后炎性因子水平比較

治療前兩組患者炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組IL-4、IL-10、TNF-α、INF-γ 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組IL-4、IL-10、TNF-α、INF-γ 水平比較（）

表2 兩組IL-4、IL-10、TNF-α、INF-γ 水平比較（）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組治療前后免疫功能比較

治療前兩組患者免疫功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組IgA、IgM、IgG低于對(duì)照組，補(bǔ)體C3、C4 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組IgA、IgM、IgG、C3、C4 水平比較（,g/L）

表3 兩組IgA、IgM、IgG、C3、C4 水平比較（,g/L）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組血小板改善效果比較

治療后觀察組血小板達(dá)高峰平均時(shí)間短于對(duì)照組，血小板上50%以上的占比高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組血小板改善效果比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療后對(duì)照組發(fā)生蛋白尿1 例，血尿0 例，食欲減退1 例，發(fā)熱1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.38%；觀察組發(fā)生蛋白尿1 例，血尿1 例，食欲減退2 例，發(fā)熱1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.42%；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.5930,P=0.4413）。

3 討論

SLE 是多發(fā)于青年女性累及多臟器的自身免疫性結(jié)締組織疾病，其主要臨床表現(xiàn)為臉部蝶形紅斑，可伴有發(fā)熱、腎臟損傷、關(guān)節(jié)痛、心血管系統(tǒng)損傷等癥狀。SLE 常見的并發(fā)癥為血小板減少癥，是SLE 患者死亡的重要因素。有文獻(xiàn)指出，SLE 疾病中血小板減少癥約占7%～30%。由于SLE患者體內(nèi)產(chǎn)生多種抗血小板抗體使血小板遭到破壞，血小板生成受到損傷，降低血小板生成素并抑制巨核細(xì)胞生成［5］。

SLE 繼發(fā)血小板減少癥患者由于自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞，免疫機(jī)制介導(dǎo)的血小板生成和巨核細(xì)胞抑制，巨核細(xì)胞凋亡，引發(fā)血小板生成降低。本研究顯示，對(duì)照組IL-4、IL-10、TNF-α、INF-γ 水平、IgA、IgM、IgG、C3、C4 水平較治療前均有改善，提示經(jīng)環(huán)磷酰胺、強(qiáng)的松和甲基強(qiáng)的松龍治療SLE 繼發(fā)血小板減少癥患者，可緩解炎性反應(yīng)。分析認(rèn)為，環(huán)磷酰胺抗瘤譜廣，對(duì)多種腫瘤具有抑制作用；其在體外無反應(yīng)活性，進(jìn)入體內(nèi)可被腫瘤和肝臟內(nèi)存在過量的磷酸酶或磷酰胺酶水解，轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨饔眯偷牧柞０返娑l(fā)揮抑制腫瘤的作用［6］。強(qiáng)的松具有抗炎和抗過敏的作用，通過對(duì)結(jié)締組織增生的抑制，降低細(xì)胞膜和毛細(xì)血管壁的通透性，可減少炎性滲出，抑制組胺和其他毒性物質(zhì)的釋放；強(qiáng)的松通過對(duì)白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在炎癥部位聚集的抑制，并抑制溶酶體酶釋放和吞噬作用，可減輕組織對(duì)炎性的反應(yīng)，降低炎性表現(xiàn)；其通過抑制白介素的合成和釋放，可減少淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，通過對(duì)細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的抑制，可降低細(xì)胞表面受體和免疫球蛋白的結(jié)合能力，進(jìn)而降低免疫反應(yīng)［7］。甲基強(qiáng)的松龍是一種合成型糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克等作用，其通過抑制巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的吞噬作用，可降低毛細(xì)血管的通透性，減少出血；降低免疫反應(yīng)，降低抗體G 蛋白受體的生成，改善巨噬細(xì)胞的成熟障礙等效應(yīng)［8］。對(duì)照組采用環(huán)磷酰胺、強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍三種藥物聯(lián)合使用，可有效降低患者炎癥反應(yīng)，但對(duì)免疫功能改善效果不理想。

本研究顯示，治療后觀察組IL-4、IL-10、TNF-α、INF-γ 水平、IgA、IgM、IgG、C3、C4 水平、血小板達(dá)高峰平均時(shí)間、血小板上50%以上的占比均優(yōu)于對(duì)照組，提示采用大劑量靜脈滴注免疫球蛋白（HDIVIg）和環(huán)磷酰胺、強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合使用，可降低炎癥反應(yīng)，提高免疫功能，促進(jìn)血小板改善。分析認(rèn)為，HDIVIg 可對(duì)B 細(xì)胞Fc 受體和巨噬細(xì)胞封閉，進(jìn)而抑制B 細(xì)胞合成抗體，抑制巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的結(jié)合和吞噬，阻斷免疫應(yīng)答；其可激活補(bǔ)體成分的受體，避免補(bǔ)體介導(dǎo)免疫性損傷；經(jīng)靜脈注射，可加快提高患者血清中IgG 水平，加強(qiáng)患者抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)功能［9］。HDIVIg 可抑制靶抗原和自身抗體的結(jié)合，降低Fc 受體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞對(duì)血小板破壞；其可在血小板上生成保護(hù)膜，抑制血漿中的免疫復(fù)合物與血小板結(jié)合，避免血小板遭到巨噬細(xì)胞破壞。目前臨床上使用IVIg 劑量為0.2 g/（kg·d），連續(xù)使用5 d；IVIg 提升血小板水平速度較慢，療效不持久，HDIVIg 起效較快，可降低血小板抗體，可迅速升高血小板水平，可避免阻滯膠原合成，骨丟失，防止出血等并發(fā)癥發(fā)生［10］。本結(jié)果顯示，觀察組總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，提示HDIVIg 聯(lián)合環(huán)磷酰胺、強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍治療，可充分抑制血小板抗體的生成，降低免疫封閉使血小板破壞，提升血小板的生存，確保血小板在短時(shí)間內(nèi)得以提升，免疫功能得到改善，有效降低炎性反應(yīng)；在治療過程中，不良反應(yīng)發(fā)生較少，藥物安全性高。

綜上所述，HDIVIg 通過封閉巨噬細(xì)胞、B 細(xì)胞Fc 受體和抑制結(jié)締組織增生對(duì)SLE 繼發(fā)血小板減少患者治療，可降低炎癥反應(yīng)，改善免疫功能，提升血小板恢復(fù)時(shí)間和數(shù)量，藥物安全性高。