具有時(shí)滯和體液免疫反應(yīng)的宿主體內(nèi)登革熱感染模型的穩(wěn)定性和Hopf分支

王海峰,田曉紅

(山西大學(xué)復(fù)雜系統(tǒng)研究所,山西太原 030006)

§1 引言

登革熱是由登革熱病毒引發(fā)的,主要由埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播的一種媒介傳染病,廣泛流行于熱帶和亞熱帶地區(qū).近年來(lái),在我國(guó)兩廣等地區(qū)幾乎每年都會(huì)發(fā)生不同程度的流行[1].2009年,WHO將有癥狀的登革熱病毒感染簡(jiǎn)單分為輕癥登革熱病毒和重癥登革熱,而后者被認(rèn)為與二次異型登革熱病毒感染,病毒變異和宿主免疫反應(yīng)等因素有關(guān)[2].文[3]中指出,宿主感染登革熱后會(huì)誘導(dǎo)體內(nèi)細(xì)胞啟動(dòng)一系列免疫反應(yīng),如樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞被激活,并與其他免疫細(xì)胞協(xié)同作用,以激活機(jī)體不同的免疫防御功能.人類免疫系統(tǒng)由先天性免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答兩部分組成,其中適應(yīng)性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生分泌抗體的B細(xì)胞(體液免疫應(yīng)答)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答),兩者既各自有獨(dú)特的作用,又可以相互配合,共同發(fā)揮免疫效應(yīng).

文[4]中,Sulanie Perera和SSN Perera建立了一類具有體液免疫應(yīng)答的登革熱模型:

其中δ=1-e-mt表示抗體產(chǎn)生的時(shí)滯,這里m為常數(shù).S(t),I(t)和V(t)分別表示t時(shí)刻易感細(xì)胞,感染細(xì)胞和游離病毒的濃度,Z(t)表示t時(shí)刻的體液免疫反應(yīng)(B細(xì)胞或抗體的濃度).參數(shù)Λ,β,d,a,k,p,u,η,c和b都是正常數(shù),易感細(xì)胞以常數(shù)速率Λ產(chǎn)生且以速率dS死亡,受到游離病毒感染后,以速率βSV變成感染細(xì)胞,這里β表示傳染率.感染細(xì)胞以速率aI死亡,以速率kI裂解產(chǎn)生游離病毒.游離病毒以速率uV死亡且以速率pZV被抗體清除,這里p表示抗體對(duì)游離病毒的清除率.βSV這一項(xiàng)表示病毒在感染易感細(xì)胞時(shí)因被吸收而導(dǎo)致病毒在血液中減少的數(shù)目.免疫B細(xì)胞以常數(shù)速率γ產(chǎn)生且以速率bZ死亡,且當(dāng)免疫系統(tǒng)受到游離病毒刺激后,以速率cZV產(chǎn)生免疫B細(xì)胞,這里c表示游離病毒對(duì)免疫B細(xì)胞的作用率.在文[4]中,通過(guò)分析特征方程僅討論了當(dāng)γ=0時(shí)病毒感染平衡點(diǎn)的局部穩(wěn)定性.

近年來(lái),考慮宿主免疫反應(yīng)的登革熱模型的研究已經(jīng)引起許多學(xué)者的關(guān)注.文[5]中,Nuraini等建立了具有細(xì)胞免疫的單核細(xì)胞群登革熱病毒感染動(dòng)力學(xué)模型.結(jié)果表明,隨著病毒入侵速度的增加,游離病毒數(shù)量呈下降趨勢(shì),免疫反應(yīng)可顯著降低模型的基本再生率.文[6]中,Ansari和Hesaaraki引入非線性感染率來(lái)描述病毒的感染過(guò)程,建立了一類具有Beddington-De-Angelis感染率和細(xì)胞免疫的登革熱病毒傳播模型.注意到,在上述研究中都忽略了時(shí)滯對(duì)模型動(dòng)力學(xué)性態(tài)的影響.事實(shí)上,正如文[7]中所指出,機(jī)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)從接受病毒刺激到產(chǎn)生免疫B細(xì)胞需要一段時(shí)間.

基于文獻(xiàn)[4,7]的工作,本文研究如下具有時(shí)滯和體液免疫的宿主體內(nèi)登革熱感染模型:

其中τ表示機(jī)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)從接受病毒刺激到產(chǎn)生免疫B細(xì)胞所需要的時(shí)間.

系統(tǒng)(2)的初始條件為

由泛函微分方程的基本理論[8]知,系統(tǒng)(2)存在滿足條件(3)的唯一解(S(t),I(t),V(t),Z(t)).容易驗(yàn)證,系統(tǒng)(2)滿足初始條件(3)的所有解在區(qū)間[0,∞)上有定義,且對(duì)所有的t≥0恒為正.

§2 局部穩(wěn)定性和Hopf分支

本節(jié)證明系統(tǒng)(2)滿足初始條件(3)的正解是有界的,并通過(guò)分析相應(yīng)特征方程根的分布討論系統(tǒng)(2)可行平衡點(diǎn)的局部漸近穩(wěn)定性.

定理2.1對(duì)于任意的t≥0,系統(tǒng)(2)滿足初始條件(3)的正解有界.

證 設(shè)(S(t),I(t),V(t),Z(t))是系統(tǒng)(2)滿足初始條件(3)的任一正解.令

將B1(t)沿著系統(tǒng)(2)求導(dǎo)可得

這里m1=min{a,d}.于是有

因此可知S(t)和I(t)在t ∈[0,∞)上有界.進(jìn)一步將B2(t)沿著系統(tǒng)(2)求導(dǎo)可得

這里m2=min{a,b,u}和ˉI=max{I(t):t ∈[0,∞)}.于是有

由此可知V(t)和Z(t)在t ∈[0,∞)上有界.

易知系統(tǒng)(2)存在未感染平衡點(diǎn)E0(Λ/d,0,0,η/b).由下一代矩陣方法[9]可算得相應(yīng)的下一代矩陣為

則系統(tǒng)(2)的基本再生數(shù)為

這里R0表示在感染初期一個(gè)感染細(xì)胞所能產(chǎn)生的感染細(xì)胞的數(shù)量.

當(dāng)R0＞1時(shí),容易驗(yàn)證不等式

成立,這里Δ=(cβ(k-a)Λ+aβ(pη-bu)-acdu)2+4aβuη(abpβ+acdp).因此,當(dāng)R0＞1時(shí),除未感染平衡點(diǎn)E0外,系統(tǒng)(2)還存在唯一的免疫激活感染平衡點(diǎn)E*(S*,I*,V *,Z*),其中

定理2.2如果R0＜1,系統(tǒng)(2)的未感染平衡點(diǎn)E0(Λ/d,0,0,η/b)是局部漸近穩(wěn)定的;如果R0＞1,則E0不穩(wěn)定.

證系統(tǒng)(2)在未感染平衡點(diǎn)E0處的特征方程為

顯然,方程(4)總有兩個(gè)負(fù)實(shí)根:λ1=-b ＜0,λ2=-d ＜0.其余的根由如下方程

確定.容易驗(yàn)證,當(dāng)R0＜1時(shí),有

此時(shí)λ3,λ4＜0,故(4)所有的根均具有負(fù)實(shí)部.因此當(dāng)R0＜1時(shí),未感染平衡點(diǎn)E0(Λ/d,0,0,η/b)是局部漸近穩(wěn)定的.當(dāng)R0＞1時(shí),方程(5)至少有一個(gè)正實(shí)根,故E0不穩(wěn)定.

系統(tǒng)(2)在免疫激活感染平衡點(diǎn)E*處的特征方程為

當(dāng)τ=0時(shí),方程(6)變?yōu)?/p>

經(jīng)過(guò)計(jì)算可知

因此,由Routh-Hurwitz判據(jù)[10]可知,當(dāng)τ=0時(shí),免疫激活感染平衡點(diǎn)E*(S*,I*,V *,Z*)是局部漸近穩(wěn)定的.

當(dāng)τ ＞0時(shí),設(shè)λ=iω是方程(6)的根,將其代入到(6)并分離實(shí)部虛部可得

將(8)的兩個(gè)方程分別平方后再相加得到

令z=ω2,則方程(9)可化為

記h(z)=z4+h3z3+h2z2+h1z+h0,則

令z=y-h3/4,則由(11)可得y3+Py+Q=0,其中

從而,由一元三次方程求根公式(卡丹公式)可知方程(11)最大實(shí)根為

因此,應(yīng)用與文獻(xiàn)[11]中類似的討論,有

引理2.1對(duì)于方程(10)有下述結(jié)論成立:

(i) 如果h0＜0,則方程(10)至少有一個(gè)正實(shí)根.

(ii) 如果h0≥0,下述條件之一成立時(shí),則方程(10)無(wú)正根:

經(jīng)計(jì)算可得

為不失一般性,不妨設(shè)方程(10)有三個(gè)正實(shí)根為z1,z2,z3,那么相應(yīng)的方程(9)也有三個(gè)正實(shí)根.由方程(8)可得

其中k=1,2,3;j=0,1,2,....記是方程(7)關(guān)于的一對(duì)純虛根.定義

將(6)兩端對(duì)τ求導(dǎo)整理可得

因?yàn)閦k ＞0,因此有時(shí)與h′(zk)同號(hào).

定理2.3假設(shè)和ω0,τ0分別由(12)和(13)所定義.當(dāng)R0＞1時(shí),

(i) 如果h0≥0且下列條件之一成立,

則對(duì)所有的τ≥0,系統(tǒng)(2)的免疫激活感染平衡點(diǎn)E*是局部漸近穩(wěn)定的.

(ii) 如果h0＜0或h0≥0且下列條件之一成立,

則對(duì)于任意的τ ∈[0,τ0),免疫激活感染平衡點(diǎn)E*是局部漸近穩(wěn)定的.

§3 全局漸近穩(wěn)定

本節(jié)將分別討論系統(tǒng)(2)未感染平衡點(diǎn)E0(Λ/d,0,0,η/b)和免疫激活感染平衡點(diǎn)E*(S*,I*,V *,Z*)的全局漸近穩(wěn)定性.

定理3.1當(dāng)R0＜1時(shí),系統(tǒng)(2)的未感染平衡點(diǎn)E0(Λ/d,0,0,η/b)是全局漸近穩(wěn)定的.

證 設(shè)(S(t),I(t),V(t),Z(t))是系統(tǒng)(2)滿足初始條件(3)的任一正解.

記S0=Λ/d,Z0=η/b.由系統(tǒng)(2)第四個(gè)方程可知

則有l(wèi)im inft→∞Z(t)≥Z0,即對(duì)任意充分小的∈＞0,存在T ＞0,當(dāng)t ＞T時(shí),有Z(t)＞Z0-∈.

定義Lyapunov函數(shù)為

計(jì)算L1(t)沿系統(tǒng)(2)解的全導(dǎo)數(shù)可得

顯然當(dāng)R0＜1時(shí),(t)≤0,當(dāng)且僅當(dāng)S=S0,V=0時(shí),(t)=0.進(jìn)一步由系統(tǒng)(2)的第二和四個(gè)方程可得I=0,Z=Z0.因此未感染平衡點(diǎn)E0的最大不變集為

由Lyapunov-LaSalle不變性原理可知,當(dāng)R0＜1時(shí),未感染平衡點(diǎn)E0是全局漸近穩(wěn)定的.

定理3.2假設(shè)τ=0.當(dāng)R0＞1時(shí),若下列條件

成立,則系統(tǒng)(2)的免疫激活感染平衡點(diǎn)E*(S*,I*,V *,Z*)是全局漸近穩(wěn)定的.

證設(shè)S(t),I(t),V(t),Z(t)是系統(tǒng)(2)滿足初始條件(3)的任一正解.定義Lyapunov函數(shù)為

計(jì)算L2(t)沿系統(tǒng)(2)解的全導(dǎo)數(shù)可得

本節(jié)通過(guò)數(shù)值模擬來(lái)說(shuō)明所得理論結(jié)果的可行性.

在系統(tǒng)(2)中,相應(yīng)參數(shù)取值如表1所示,經(jīng)過(guò)計(jì)算得到R0≈3.3＞1,此時(shí)系統(tǒng)(2)存在一個(gè)免疫激活感染平衡點(diǎn)E*(137.7104,4.4493,7.5388,812.6021).進(jìn)一步計(jì)算可知h0=-6.24×10-6＜0,z1=0.0270,h′(z1)=0.0157/=0,ω0=0.1643,τ0=2.9333,由定理2.3可知,當(dāng)τ=2＜τ0時(shí),免疫激活感染平衡點(diǎn)E*是局部漸近穩(wěn)定的;當(dāng)τ=3.5＞τ0時(shí),E*不穩(wěn)定;當(dāng)τ=τ0時(shí),系統(tǒng)(2)在E*附近將出現(xiàn)Hopf分支(見(jiàn)圖1,2).

表1 登革熱感染模型(2)的參數(shù)值

圖1 初始條件(φ1,φ2,φ3,φ4)≡(150,5,5,1400),當(dāng)τ=2 ＜τ0時(shí),系統(tǒng)(2)的免疫激活感染平衡點(diǎn)E*局部漸近穩(wěn)定

由算術(shù)平均值和幾何平均值的關(guān)系可知

當(dāng)條件(H)成立時(shí),經(jīng)過(guò)計(jì)算可知Λ ＞akI*/(k -a).由此,當(dāng)τ=0時(shí),若R0＞1且(H)成立,則(t) ≤0,當(dāng)且僅當(dāng)S=S*,I=I*,V=V *,Z=Z*,有(t)=0.于是由Lyapunov-LaSalle不變性原理可知,E*是全局漸近穩(wěn)定的.

§4 數(shù)值模擬

圖2 初始條件(φ1,φ2,φ3,φ4)≡(150,5,5,1400),當(dāng)τ=3.5 ＞τ0時(shí),系統(tǒng)(2)的免疫激活感染平衡點(diǎn)E*失去穩(wěn)定性,且出現(xiàn)了Hopf分支

§5 結(jié)論

通過(guò)對(duì)系統(tǒng)(2)的研究,本文分析了具有時(shí)滯和體液免疫反應(yīng)的宿主體內(nèi)登革熱感染模型的穩(wěn)定性與Hopf分支.通過(guò)分析相應(yīng)的特征方程,得到了每個(gè)可行平衡點(diǎn)的局部穩(wěn)定性和Hopf分支的存在性.根據(jù)定理2.3,可以看到當(dāng)時(shí)滯增加超過(guò)臨界值時(shí),免疫激活感染平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性發(fā)生了改變,系統(tǒng)在E*處發(fā)生了Hopf分支.通過(guò)構(gòu)造適當(dāng)?shù)腖yapunov函數(shù)并利用LaSalle不變性原理,證明了系統(tǒng)(2)未感染平衡點(diǎn)的全局穩(wěn)定性并給出了免疫激活感染平衡點(diǎn)全局穩(wěn)定的充分條件.由定理3.1可知當(dāng)R0＜1時(shí),未感染平衡點(diǎn)E0是全局漸近穩(wěn)定.此時(shí),病毒將會(huì)被清除.由定理3.2可知當(dāng)R0＞1且時(shí)滯為0時(shí),若條件(H)成立,則免疫激活感染平衡點(diǎn)E*是全局漸近穩(wěn)定的.在這種情況下,感染會(huì)變成具有抗體免疫反應(yīng)的慢性感染.

注意到文獻(xiàn)[4]中,Sulanie Perera和SSN Perera僅分析了當(dāng)γ=0時(shí)病毒感染平衡點(diǎn)的局部穩(wěn)定性.本文拓展了文獻(xiàn)[4]的模型,考慮了更一般的情形γ/=0(即η/=0),且綜合考慮了免疫時(shí)滯的影響.本文的研究成果表明在一定條件下,時(shí)滯將會(huì)破壞其系統(tǒng)原有的穩(wěn)定性,進(jìn)一步呈現(xiàn)出復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)行為.此外,只針對(duì)τ=0時(shí)討論了病毒感染平衡點(diǎn)E*的全局穩(wěn)定性.當(dāng)τ ＞0時(shí),病毒感染平衡點(diǎn)E*全局穩(wěn)定性的研究將在今后的工作中進(jìn)一步討論.