糖皮質(zhì)激素治療新型冠狀病毒肺炎的療效觀察

何 芮，劉 磊，徐海霞，倪文旭，寇國梅，李 玲，鄭山根，劉 忠

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的暴發(fā)流行，對世界各國衛(wèi)生系統(tǒng)構(gòu)成嚴重挑戰(zhàn)，迄今尚未建立有效的治療手段。其病原體新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)為靶點感染人體細胞，可引起肺部炎癥細胞浸潤和細胞因子風(fēng)暴等改變，導(dǎo)致呼吸衰竭等嚴重癥狀。目前，COVID-19的治療策略仍處于探索階段，治療措施以抗病毒、抗生素、呼吸支持等對癥治療為主。根據(jù)我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》，對于病情進展迅速，機體炎癥反應(yīng)過度激活的患者，可酌情予以糖皮質(zhì)激素短期(3～5 d)治療。然而，關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療COVID-19的臨床研究較少，由于其較強的免疫抑制效應(yīng)和副作用，其抗炎治療的有效性也一直存在爭議。該研究旨在評估短期糖皮質(zhì)激素治療COVID-19的臨床療效，以及對免疫功能和抗體動態(tài)變化的影響，以幫助臨床制定合理的治療策略。

1 材料與方法

1.1 研究方案

收集2020年1月3日—4月27日中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院的COVID-19患者248例?；颊叻先缦录{入標準：①年齡>18歲；②實時熒光 RT-PCR 檢測新型冠狀病毒核酸陽性；③符合國家衛(wèi)生健康委員會頒發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第六版)》的診斷標準。根據(jù)患者發(fā)熱癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)和呼吸狀態(tài)，評估嚴重程度為普通型、重癥和危重癥。根據(jù)患者住院期間是否接受糖皮質(zhì)激素治療將患者分為非激素組和激素組。非激素治療組予以抗病毒、呼吸支持、維持水電解質(zhì)平衡等標準治療；激素治療組加用甲潑尼龍短期治療[靜脈注射2 mg/(kg·d)，3 d]。收集患者姓名、年齡、性別、影像學(xué)特征、首發(fā)癥狀、合并癥、入院和出院時間等資料，所有納入患者均簽署知情同意，授權(quán)使用其臨床數(shù)據(jù)。

1.2 抗體檢測

新型冠狀病毒N蛋白IgG、IgM(N-IgG、N-IgM)抗體檢測試劑盒購自北京熱景生物技術(shù)股份有限公司，批號為20200202m、20200201g；S蛋白IgG、IgM(S-IgG、S-IgM)抗體檢測試劑盒購自珠海麗珠試劑股份有限公司，批號為2020020308。S蛋白RBD區(qū)域特異性抗體(S-RBD IgG)ELISA試劑盒由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所自制。所有實驗步驟按照說明書執(zhí)行。ELISA試驗結(jié)果以S/CO值(吸光度/校準臨界值)表示。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(median)、四分位間距(IQR)表示，計數(shù)資料以率(%)表示。采用單因素方差分析和Newman-Keuls檢驗進行組間比較。

P

<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的流行病學(xué)和臨床特征

本研究共納入符合診斷標準的248例患者，普通型162例、重癥51例和危重癥35例，其年齡分別為17～85(52±17)、31～87(64±15)、68～90(71±14)歲。危重癥患者的年齡、出院病死率、住院時間和首發(fā)癥狀至出院時間顯著高于普通型和重癥患者(

P

<0.05)(表1)。高血壓和糖尿病是COVID-19患者最常見的合并癥之一，分別為31%和14%。13%的危重癥和重癥COVID-19患者合并腫瘤，顯著高于普通型患者(13%

vs

1%，

P

=0.000 2)。入院首次胸部CT的影像學(xué)資料顯示，91%的患者具有典型的病理性學(xué)改變，包括肺部毛玻璃樣影、局部實變或纖維化。

2.2 兩組患者臨床表現(xiàn)情況比較

248例COVID-19患者中，103例接受激素治療，145例未接受激素治療。激素治療和非激素治療組的性別構(gòu)成、年齡、臨床癥狀和合并基礎(chǔ)疾病無統(tǒng)計學(xué)差異。普通型和重癥患者中，激素治療組與非激素治療組的出院病死率無差異，而危重患者接受糖皮質(zhì)激素治療者病死率較高(68%

vs

40%，

P

<0.05)(表1)。接受糖皮質(zhì)激素治療的普通型患者住院時間高于非激素治療者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.001)。然而，兩組患者的首發(fā)癥狀至出院時間并無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。見圖1。

表1 COVID-19患者的流行病學(xué)和臨床特征[n(%)]

圖1 兩組患者住院天數(shù)和首發(fā)癥狀至出院天數(shù)比較

圖2 非激素治療組和激素治療組患者體內(nèi)抗體水平的動態(tài)變化A：S-IgG；B：S-IgM；C：N-IgG；D：N-IgM；E：S-RBD IgG

2.3 兩組患者系列抗體變化情況

為了解激素治療對免疫功能的影響，本研究比較了激素治療組和非激素治療組患者體內(nèi)SARS-CoV-2病毒N-IgG、N-IgM、S-IgG、S-IgM和S-RBD IgG抗體水平的動態(tài)變化。激素治療組和非激素治療組患者的S-IgG、S-RBD和N-IgG抗體水平呈逐漸上升趨勢，S-IgM和N-IgM抗體呈逐漸下降趨勢。兩組患者各抗體水平同步改變，之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

COVID-19疫情是全球面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。針對COVID-19患者的系統(tǒng)性高炎反應(yīng)，即細胞因子風(fēng)暴，抑制其適應(yīng)性免疫應(yīng)答，可能是治療嚴重COVID-19的潛在策略。甲潑尼龍具有較強的抗炎作用，因其作用快、生物半衰期短、安全性好而被廣泛使用，是用于COVID-19沖擊治療的激素類藥物之一。

本研究回顧性探討了糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍治療COVID-19肺炎患者的有效性及對其免疫功能的影響。本研究數(shù)據(jù)顯示，短期小劑量的糖皮質(zhì)激素治療并不能改善COVID-19患者的出院病死率和住院時間。接受激素治療的危重患者病死率高于非激素治療的危重患者，這可能與臨床醫(yī)生傾向于選擇病情更重的患者進行激素治療相關(guān)。Ramiro et al研究表明，大劑量地塞米松加或不加托西珠單抗治療，可有效加速呼吸功能恢復(fù)，改善機械通氣時間，降低出院病死率。然而，一篇隨機對照開放性臨床研究表明，對于普通型和重癥COVID-19患者，地塞米松聯(lián)合標準治療可縮短其機械通氣的時間，但不能改善患者28天病死率。Dequin et al的研究得到相似的結(jié)論，對于危重癥COVID-19患者，短效糖皮質(zhì)激素氫化可的松治療不能改善其呼吸衰竭、降低病死率。除此之外，幾篇Meta分析提示，與標準治療相比，糖皮質(zhì)激素的短期治療可能會改善機械通氣情況、緩解肺部炎癥，但不能降低病死率、縮短住院時間，而長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素可能會增加患者發(fā)生激素相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險。這些研究表明，疫情流行期間，糖皮質(zhì)激素的治療效果并不一致，可能與激素治療劑量、治療持續(xù)時間，是否在患病早期治療或患者病情嚴重程度有關(guān)。

激素治療的安全性也是新冠肺炎臨床治療的關(guān)注重點之一。雖然本研究未觀察到激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，但大劑量激素治療可能會增加高血糖、膿毒血癥和電解質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生風(fēng)險。目前尚無研究報道大劑量激素治療對COVID-19患者預(yù)后的影響。

本研究通過檢測患者體內(nèi)SARS-CoV-2抗體的動態(tài)變化，評估激素對患者免疫應(yīng)答的影響，結(jié)果顯示激素治療組和非激素治療組患者的抗體水平無顯著差異，短期小劑量激素治療無顯著的免疫抑制作用。這與Fu et al的研究結(jié)果一致，短期低劑量使用地塞米松不會過度抑制免疫功能，不影響病毒核酸清除。

由于目前研究中高質(zhì)量隨機雙盲對照試驗較少，循證醫(yī)學(xué)依據(jù)有限。因此，對糖皮質(zhì)激素治療COVID-19效果的評價仍需謹慎。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的COVID-19臨床管理指南中指出，糖皮質(zhì)激素抗炎治療作用的評價仍存在爭議，可謹慎使用低至中劑量和短期治療，目前不建議其作為常規(guī)治療手段。該研究結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素的短期治療不能改善COVID-19患者的住院時間和病死率。尚需更多的研究來評估糖皮質(zhì)激素的種類、劑量、用藥療程和最佳給藥時機對COVID-19患者臨床改善和預(yù)后的影響。

本研究具有一定局限性。首先，樣本量較小，需要更大的隊列研究來驗證本研究結(jié)論。其次，回顧性研究設(shè)計的局限性導(dǎo)致各組患者的臨床特征并不完全匹配。