多模式磁共振成像指導(dǎo)下覺醒型腦卒中再灌注治療的臨床研究

儲小雨，陳巨羅，王幼萌，孫中武

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)是我國最常見的卒中類型，約占我國卒中的69.6%～77.8%。AIS首要治療目標(biāo)是在有效的時間窗內(nèi)使閉塞的血管再通、恢復(fù)血流，進(jìn)而減少梗死體積，改善患者的預(yù)后。循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)靜脈溶栓或機(jī)械取栓是再灌注治療的主要方法。覺醒型腦卒中(wake-up strokes, WUS)是指入睡時無新發(fā)卒中表現(xiàn)，但覺醒后患者本人或被目擊者發(fā)現(xiàn)新發(fā)卒中的癥狀和體征的急性缺血性腦卒中。有研究表明WUS約占AIS的25%，因其不能確定具體發(fā)病時間，故WUS往往不采用再灌注治療。近年有研究顯示W(wǎng)US患者通過多模式磁共振成像(magnetic resonance imagin，MRI)或電子計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)評估，部分患者可行再灌注治療，且取得較好的臨床轉(zhuǎn)歸。該研究旨在探討應(yīng)用多模式MRI指導(dǎo)下對WUS患者行再灌注治療的安全性和有效性，為臨床再灌注治療WUS患者工作提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性納入安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及阜陽市人民醫(yī)院2018年5月―2019年12月收治的AIS患者300例，其中WUS接受再灌注治療(WUS再灌注治療組)62例(采用橋接治療7例：大腦中動脈M1 4例，頸內(nèi)動脈末端2例，基底動脈1例)；WUS未接受再灌注治療(WUS未再灌注治療組)84例；發(fā)病時間明確且接受再灌注治療組154例(其中橋接治療19例：大腦中動脈M1 11例，頸內(nèi)動脈末端5例，基底動脈3例)。

再灌注治療納入標(biāo)準(zhǔn): 依據(jù)《2018 AHA/ASA急性缺血性卒中的早期管理指南》及《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，有持續(xù)神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征，頭顱CT排除顱內(nèi)出血，確診為AIS患者。靜脈溶栓排除標(biāo)準(zhǔn):顱內(nèi)出血(包括腦實(shí)質(zhì)出血、腦室內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜外/下血腫等)；既往顱內(nèi)出血史；近3個月有嚴(yán)重頭顱外傷史或卒中史；顱內(nèi)腫瘤、巨大顱內(nèi)動脈瘤；近期(3個月)有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；近2周內(nèi)有大型外科手術(shù)；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；活動性內(nèi)臟出血；主動脈弓夾層；近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；收縮壓≥24.00 kPa，或舒張壓≥13.33 kPa；急性出血傾向，包括血小板計數(shù)低于<100×10/L，或其他情況；24 h內(nèi)接受過低分子肝素治療；口服抗凝劑且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)>1.7或血漿凝血酶原時間(prothrombin time,PT)>15 s；48 h內(nèi)使用過凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，或其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常，如活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、INR、血小板計數(shù)、凝血酶時間(thrombin time,TT)等；血糖<2.8 mmol/L或> 22.2 mmol/L。

1.2 研究方法

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臨床資料收集 收集患者性別、年齡、吸煙史、是否心房顫動、收縮壓、舒張壓、血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、C型反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS)評分、24 h NIHSS評分、入院時改良Rankin評分量表(modified Rankin scale,mRS)評分及90 d mRS評分等。

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再灌注治療方法 發(fā)病時間明確且發(fā)病時間≤4.5 h則予以阿替普酶(rt-PA,0.9 mg/kg)靜脈溶栓，對于大血管閉塞，依據(jù)多模式MRI評估：灌注加權(quán)成像(perfusion-weighted imaging,PWI)/核心梗死體積不匹配者(低灌注與核心梗死體積比≥1.8，缺血半暗帶體積>15 ml)予以血管內(nèi)治療。WUS患者依據(jù)多模式MRI評估：彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)/液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)不匹配者(DWI顯影，而FLAIR未顯影)予以靜脈溶栓，對于大血管閉塞者直接橋接治療；DWI/FLAIR匹配者不予以靜脈溶栓，但對于大血管閉塞，如果存在PWI/核心梗死體積不匹配者予以血管內(nèi)治療。

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觀察、評價指標(biāo) 入組患者行入院時、24 h NIHSS評分以及入院時、90 d mRS評分,記錄入院24 h內(nèi)是否有癥狀性腦出血并發(fā)癥，評價臨床轉(zhuǎn)歸。24 h NIHSS評分較入院時NIHSS評分降低≥4分為有效；90 d mRS 0～2分為轉(zhuǎn)歸良好, >2分者為轉(zhuǎn)歸不良。

2 結(jié)果

2.1 WUS再灌注治療組和WUS未再灌注治療組一般資料及療效比較

WUS再灌注治療組和WUS未再灌注治療組患者在性別、年齡、吸煙史、是否心房顫動、收縮壓、舒張壓、、血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、HCY、CRP、入院NIHSS評分等一般資料方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。治療后24 h、90 d療效的比較顯示：WUS再灌注治療組有38例(61.3%)，WUS未再灌注治療組有32例(38.1%)，24 h NHISS評分較入院時下降≥4分、90 d mRS評分≤2分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

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=0.018)；WUS再灌注治療組3例(4.8%)出現(xiàn)癥狀性腦出血，2例(3.2%)死亡，而WUS未再灌注治療組2例(2.3%)出現(xiàn)癥狀性腦出血，2例(2.3%)死亡，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 WUS再灌注治療組和WUS未再灌注治療組一般資料及療效比較

2.2 WUS再灌注治療組和發(fā)病時間明確再灌注治療組一般資料及療效的比較

WUS再灌注治療組和發(fā)病時間明確再灌注治療組患者在性別、年齡、吸煙史、是否心房顫動、收縮壓、舒張壓、血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、HCY、CRP、入院NIHSS評分等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。治療后24 h、90 d療效的比較顯示：WUS再灌注治療組有38例(61.3%)、發(fā)病時間明確再灌注治療組有96例(62.3%)，24 h NHISS、90 d mRS評分較基線水平改善，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；WUS再灌注治療組3例(4.8%)出現(xiàn)癥狀性腦出血，2例(3.2%)死亡，而發(fā)病時間明確再灌注治療組5例(3.2%)出現(xiàn)癥狀性腦出血,4例(2.6%)死亡，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 WUS再灌注治療組和發(fā)病時間明確再灌注治療組一般資料及療效的比較

3 討論

在有效的時間窗內(nèi)使閉塞的血管恢復(fù)血流是對AIS患者最重要的治療措施，再灌注治療基于“缺血半暗帶”理論，更強(qiáng)調(diào)了“時間就是大腦” 的重要性。一項(xiàng)對11 816例AIS患者薈萃分析表明，卒中發(fā)病于清晨高發(fā)?；谠缦纫恍┎±龍蟮里@示，一部分WUS患者接受靜脈溶栓或機(jī)械取栓治療可能獲益。近年來隨著影像學(xué)的發(fā)展，多模式MRI序列DWI/FLAIR及PWI/V-DWI不匹配可確定核心梗死及缺血半暗帶。一項(xiàng)多中心研究顯示DWI/FLAIR不匹配提示腦梗死發(fā)病時間在4.5 h內(nèi)，靈敏度62%，特異度78%。另有研究顯示，使用多模式MRI對WUS患者進(jìn)行掃描，DWI/FLAIR不匹配的患者，約90%的癥狀出現(xiàn)在發(fā)病的3 h內(nèi)。而DEFUSE-3試驗(yàn)顯示，在6～16 h內(nèi)大血管閉塞的患者通過PWI/V-DWI評估，不匹配者可予以血管內(nèi)治療，90 d mRS評分較單純藥物組改善。Mourand et al回顧性分析41例前循環(huán)大血管閉塞的發(fā)病時間不詳?shù)幕颊?，通過多模式MRI檢查，DWI/FLAIR不匹配的患者行靜脈溶栓或橋接治療是安全有效的，90 d良好預(yù)后率達(dá)61%。以上研究顯示，對不能明確發(fā)病時間的AIS患者(尤其是WUS)可以通過多模式MRI評估，為臨床提供有價值的治療策略。

本研究通過對146例WUS患者行多模式MRI檢查，結(jié)果顯示DWI/FLAIR不匹配和PWI/V-DWI不匹配大血管閉塞者有62例，予以再灌注治療，90 d患者良好預(yù)后達(dá)61.3%，且與未行再灌注治療的WUS患者比較并未增加癥狀性出血率及病死率。進(jìn)一步將其與發(fā)病時間明確的AIS患者比較，90 d良好預(yù)后、癥狀性顱內(nèi)出血率、病死率，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可見多模式MRI可篩選出WUS患者行再灌注治療是安全有效的，提高了WUS患者的良好預(yù)后率，降低了致殘率，但并未增加致死率。DAWN研究顯示，WUS血管內(nèi)治療組或晚時間窗的患者在終點(diǎn)事件方面也有獲益，癥狀性腦出血與6 h內(nèi)行血管內(nèi)治療的患者比例是一致的，這也與該研究結(jié)果一致。由此可見通過對WUS患者行嚴(yán)格影像學(xué)評估，篩選出適合再灌注治療的患者，淡化時間窗的限制，強(qiáng)調(diào)組織窗的重要性。Aguilar-Salinas et al報道1例在發(fā)病6 d后，予以再灌注治療后，患者癥狀改善。Hakimelahi et al也發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中發(fā)病30 h內(nèi)，隨著時間的延長，梗死體積并不增加，兩者之間并無相關(guān)性。在眾多因素中，時間只是影響卒中臨床結(jié)局的一個因素。目前臨床上開始關(guān)注于卒中后“組織時間窗”，即灌注與核心梗死體積的不匹配，而不僅僅關(guān)注于臨床發(fā)病時間窗，這給予WUS患者再灌注治療提供了契機(jī)，但“時間就是大腦”的理念仍是WUS再灌注治療不變的主題。

綜上所述，該研究表明，采用多模式MRI篩選WUS患者DWI/FLAIR不匹配者予以靜脈溶栓，大血管閉塞的患者予以橋接治療，對于晚時間窗的WUS患者如存在PWI/V-DWI不匹配予以血管內(nèi)治療等治療措施是安全有效的。但該研究僅為回顧性，且受樣本量的限制，具有一定的局限性；該研究結(jié)論有待于通過大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。