芪貞顆粒對2型糖尿病患者脂代謝及hs-CRP、Hcy的影響

張丹 范朝華 張?jiān)? 袁莎莎 劉丞豪 劉瑤萍 楊宏杰

摘 要 目的：探討芪貞顆粒對2型糖尿?。═2DM）患者脂代謝、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）的影響及意義。方法：選取60例T2DM患者隨機(jī)分成治療組和對照組各30人。在原降糖治療基礎(chǔ)上，分別加用芪貞顆粒和對照藥，療程12周。觀察治療前后患者血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、hs-CRP、Hcy水平的變化，評價其對T2DM 患者心腦血管疾病高危因子的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果：經(jīng)12周治療后，治療組氣虛證候、TG、TC、LDL-C、hs-CRP水平較對照組改善更顯著，而兩組間HDL-C、Hcy水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：芪貞顆粒健脾益氣可以明顯改善T2DM患者臨床癥狀，通過改善患者體內(nèi)的慢性炎癥狀態(tài)，調(diào)節(jié)血脂，從而可能有助于延緩患者動脈硬化的進(jìn)程。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病 芪貞顆粒 脂代謝 高敏C反應(yīng)蛋白 同型半胱氨酸 氣虛

中圖分類號：R286； R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）07-0044-04

*基金項(xiàng)目：上海市科學(xué)技術(shù)委員會中醫(yī)引導(dǎo)類項(xiàng)目（17401935400）

Effect of Qizhen granule on lipid metabolism， hs-CRP and Hcy in patients with type II diabetes*

ZHANG Dan**， FAN Zhaohua， ZHANG Zeng， YUAN Shasha， LIU Chenghao， LIU Yaoping， YANG Hongjie***（Department of Endocriology， Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of TCM， Shanghai 200437， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effect of Qizhen granule on lipid metabolism， high sensitive C reactive protein （hs-CRP） and homocysteine in patients with type 2 diabetes （T2DM）. Methods： Sixty patients with T2DM were randomly divided into a treatment group and a control group with 30 cases each. On the basis of the original hypoglycemic treatment， Qizhen granules and control drugs were added and the course of treatment was lasted for 12 weeks. The changes of the levels of serum triglycerides， total cholesterol （TC）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， hs-CRP and homocysteine were observed before and after treatment to evaluate their regulatory effects on high risk factors of cardiovascular and cerebrovascular diseases in patients with T2DM. Results： After 12 weeks of treatment， Qi deficiency syndrome， TG， TC， LDL-C and hs-CRP levels were improved more significantly in the treatment group than the control group， but there were no significant differences in HDL-C and homocysteine levels between the two groups. Conclusion： Qizhen granule can obviously improve clinical signs and symptoms and regulate blood lipid by improving chronic inflammation in patients with T2DM， which may be of benefit to delaying the progress of arteriosclerosis in patients.

KEy WORDS type 2 diabetes； Qizhen granule； lipid metabolism； hs-CRP； Hcy； Qi deficiency

2型糖尿?。═2DM）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease， CHD）的等危癥，可直接促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，致死率及致殘率高[1]。有研究顯示，近3/4的糖尿病患者伴有心血管并發(fā)癥[2]，因此，對T2DM及時干預(yù)，改善代謝源性的心血管病危險因子，對心血管疾病的防治具有非常重要的意義。

T2DM屬于祖國醫(yī)學(xué)“消渴”病的范疇。中醫(yī)對消渴的論述頗豐，自古臨床多以“陰虛燥熱立論”，以“三消論治”。然而當(dāng)今糖尿病的病因病機(jī)與古時有異。課題組認(rèn)為“脾主運(yùn)化”在消渴的發(fā)病中占重要地位，認(rèn)為消渴患者常脾氣虛弱，運(yùn)化無力，從而痰濁內(nèi)生，瘀血停滯，痰瘀互結(jié)發(fā)為T2DM消渴及其變證，故以芪貞顆粒健脾益氣治療T2DM。前期研究已顯示，芪貞顆?？赏ㄟ^改善胰島素抵抗調(diào)節(jié)患者血糖，本研究進(jìn)一步通過觀察其對T2DM患者脂代謝、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等變化，探討芪貞顆粒對心血管疾病高危因子的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年12月60例就診于本院內(nèi)分泌科患者，所有患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分為治療組和對照組，每組30例。其中治療組：男13人，女17人，平均年齡（58.20±6.12）歲，平均病程（7.57±3.07）年；對照組：男14人，女16人，平均年齡（58.70±5.90）歲，平均病程（7.37±3.62）年。兩組治療前性別、年齡、病程、甘油三酯（triglyceride， TG）、總膽固醇（total cholesterol， TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、hs-CRP、Hcy水平等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。觀察期間，兩組均無脫落病例。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：糖尿病癥狀+隨機(jī)血漿葡萄糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）或空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）≥126 mg/dl（7.0 mmol/L）或糖耐量實(shí)驗(yàn)中服糖后2 h血糖（2hPG）≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）。糖尿病分型采用WHO（1999年）的分型體系[4]。

中醫(yī)氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2002年版《中藥新藥臨床研究指南原則》[5]。主癥：氣短、乏力、神疲、脈虛。次癥：自汗、懶言、舌淡。具備主癥2項(xiàng)及次癥1項(xiàng)即可診斷。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者。近3個月單純西藥治療血糖控制在6.0 mmol/L≤FPG≤9.0 mmol/L；2hPG≤15.0 mmol/L，且降糖方案無變動。年齡：18～75歲。自愿參加并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：T2DM患者接受胰島素、胰島素增敏劑治療者；心肌梗死、心力衰竭或不穩(wěn)定心絞痛患者；有卒中史者；腎功能不良，血肌酐>177 μmol/L者；嚴(yán)重肝功能損害，ALT或AST>3倍正常指標(biāo)者；孕婦或哺乳期婦女；精神疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)患者。

1.2 研究方法

治療組：原降糖治療基礎(chǔ)上加用芪貞顆粒（黃芪30 g、靈芝15 g、女貞子9 g、烏梅9 g），芪貞顆粒每日2次、每次1包，飯前服用。對照組：原降糖治療基礎(chǔ)上加用對照藥物（對照藥物以芪貞顆粒相應(yīng)組成藥物1/10劑量，加以調(diào)味劑和賦形劑，制成與芪貞顆粒用藥外觀、口味相似的顆粒制劑），對照藥物每日2次、每次1包，飯前服用。試驗(yàn)用藥由專人保管，對研究者、患者均設(shè)盲。顆粒劑由四川新綠色藥業(yè)有限公司生產(chǎn)（批號：20171225）。療程均為12周。

1.3 觀測指標(biāo)

生化指標(biāo)：所有患者在治療前后均在早上空腹采血，抽取約10 ml靜脈血，采血管靜置30 min，以2 500轉(zhuǎn)/min速度離心20 min，抽取上層血清于標(biāo)記好的EP管中備測。偶聯(lián)酶促反應(yīng)測定TG，采用酶法測定TC，直接法測定HDL-C、LDL-C，免疫比濁法測定hs-CRP，酶循環(huán)法測定Hcy。以上均由由本院檢驗(yàn)科醫(yī)生使用全自動檢查儀器Beckman Coulter AU5800檢測。

中醫(yī)證候評分：入組時及用藥12周后，按無，輕，中，重的分層標(biāo)準(zhǔn)，主證分別予計(jì)0、2、4、6分，次證分別予計(jì)0、1、2、3分。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較

經(jīng)12周治療后，治療組和對照組的中醫(yī)證候總積分均較治療前明顯下降（P<0.01），且治療組較對照組下降更顯著（P<0.01，表1）。

2.2 兩組治療前后脂代謝指標(biāo)的比較

經(jīng)12周治療后，治療組TG、TC、LDL-c顯著下降（P<0.01），HDL-C明顯上升（P<0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對照組TG較治療前改善（P<0.05），TC、 HDL-C、LDL-C治療前后無差異（P>0.05）；治療組TG、TC、LDL-C較對照組降低更明顯（P<0.05），而兩組間HDL-C變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05，表2）。

2.3 兩組治療前后hs-CRP及Hcy的比較

經(jīng)12周治療后，治療組和對照組hs-CRP均下降（P<0.01），且治療組較對照組下降更明顯（P<0.05）。兩組治療前后Hcy無明顯變化（P>0.05，表3）。

3 討論

T2DM患者并發(fā)心血管疾病的危險程度是非糖尿病人群的2～5倍，約75%的患者受累于CHD，且合并CHD的患者預(yù)后相對較差[6]。糖尿病患者的脂代謝紊亂和慢性炎癥反應(yīng)是發(fā)生CHD的重要危險因素。糖尿病患者長期存在的胰島素功能紊亂，伴隨糖、脂、蛋白質(zhì)代謝異常，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，刺激血小板活性，使血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致脂質(zhì)斑塊的形成[7-8]。研究認(rèn)為，T2DM合并CHD的患者，常常表現(xiàn)為廣泛彌漫性的動脈硬化病變，導(dǎo)致預(yù)后比單純CHD患者差[9]。

血脂異常被學(xué)者認(rèn)為是CHD發(fā)生的獨(dú)立危險因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者存在明顯胰島素抵抗，常伴有脂代謝紊亂，且高血糖和高血脂常相互影響，造成惡性循環(huán)，加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程，增大CHD發(fā)生的風(fēng)險，且與CHD的病情程度相關(guān)[10-12]。血脂譜常表現(xiàn)為TG、TC、LDL-C水平異常升高，HDL-C下降。本研究結(jié)果顯示，治療組和對照組患者脂代謝狀態(tài)與之符合。芪貞顆?？山档蚑2DM患者的TG、TC、LDL-C水平、升高HDL-C水平，結(jié)合我們前期研究顯示其可降低患者血糖，提示芪貞顆?？奢o助改善糖尿病患者的血脂，這可能與糖尿病糖脂代謝相互作用機(jī)制相關(guān)。芪貞顆粒通過調(diào)節(jié)糖脂代謝，從而可能減緩患者血管病變的發(fā)生發(fā)展。

長期的低炎狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能障礙的相關(guān)，在血管脂質(zhì)斑塊形成，動脈粥樣硬化的演變過程中具有重要的促進(jìn)作用[13]。hs-CRP是全身非特異性炎癥反應(yīng)的一項(xiàng)血清標(biāo)志物，敏感度高，該蛋白可誘使巨噬細(xì)胞攝入低密度脂蛋白，增加泡沫細(xì)胞數(shù)，產(chǎn)生血栓前組織因子，影響脂質(zhì)斑塊的穩(wěn)定性，還可刺激CD4+細(xì)胞的生成，造成和加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷[14]。hs-CRP升高所反應(yīng)的炎癥活躍程度可能是造成斑塊形成、不穩(wěn)定和斑塊破裂的重要原因。血清hs-CRP是臨床評估動脈心腦血管疾病的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芪貞顆?？山档吞悄虿』颊叩膆s-CRP水平，療效明顯優(yōu)于對照組，說明其尚有改善患者炎癥狀態(tài)的作用。

Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物之一，作為是血栓性血管疾病的一個獨(dú)立危險因素，其含量升高能引起動脈平滑肌細(xì)胞增生，激活凝血因子Ⅳ的活性，增加血小板黏附能力，導(dǎo)致血管斑塊的形成，因此與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[15-16]。然而，本研究發(fā)現(xiàn)治療組和對照組的Hcy均無明顯改善，考慮原因可能與本研究的樣本量不大、治療時間不足有關(guān)，在此研究基礎(chǔ)上需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，調(diào)整治療周期，增加相關(guān)指標(biāo)檢測，以明確該顆粒劑在防治動脈硬化方面的療效。

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”，從病因上看，由于現(xiàn)代社會環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)、體力活動、工作壓力大的變化，導(dǎo)致情志失調(diào)，肝失疏泄，脾胃氣機(jī)升降失調(diào)，脾胃運(yùn)化功能失健；同時“脾主肉”，現(xiàn)代人久坐缺乏運(yùn)動，四肢肌肉不得以舒展，久則傷脾，脾失運(yùn)化；外加嗜食肥甘厚膩或長期服藥；最終導(dǎo)致的脾氣虛弱，運(yùn)化無力，脾不散精，從而痰濁內(nèi)生，瘀血停滯，痰瘀互結(jié)發(fā)為2 型糖尿病消渴及其變證。

芪貞顆粒以健脾益氣為先導(dǎo)，使氣行濁散以治消渴。從研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，該顆粒可以明顯改善患者臨床癥狀，亦可通過健脾益氣化濁之功，調(diào)節(jié)患者血脂。進(jìn)一步的機(jī)制探索中，提示該顆粒可通過改善T2DM患者體內(nèi)的慢性炎癥狀態(tài)，調(diào)節(jié)血脂，從而可能有助于延緩患者動脈硬化的進(jìn)程。

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