守臨床試驗(yàn)監(jiān)管底線 促生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展

肇暉

2021年是實(shí)施“十四五”規(guī)劃的開局之年，也是現(xiàn)代化建設(shè)進(jìn)程中具有特殊重要性的一年。黨的十九屆五中全會明確了我國“十四五”時(shí)期的發(fā)展目標(biāo)，提出了2035年要實(shí)現(xiàn)的遠(yuǎn)景目標(biāo)，樹立了創(chuàng)新在我國現(xiàn)代化建設(shè)全局中的核心地位。生物醫(yī)藥作為事關(guān)國計(jì)民生和國家安全的戰(zhàn)略性高科技產(chǎn)業(yè)，正成為國家戰(zhàn)略的重要組成部分。

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，“十三五”期間中國創(chuàng)新藥注冊申請數(shù)量呈穩(wěn)步上升趨勢。2016年，被受理的化學(xué)藥創(chuàng)新藥注冊申請共90個(gè)品種，2020年則達(dá)到901個(gè)。2008—2018年，10年間中國誕生了41個(gè)1類新藥，其中僅2018年一年就新增10個(gè)。2019年中國新增1類新藥12個(gè)，2020年新增15個(gè)，中國藥物創(chuàng)新能力在“十三五”的后三年有了巨大進(jìn)步。

世界著名咨詢分析機(jī)構(gòu)麥肯錫2016年分析，全球醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)水平有3個(gè)梯隊(duì)：第一梯隊(duì)是美國，對全球醫(yī)藥研發(fā)貢獻(xiàn)約50%；第二梯隊(duì)是日本、英國、德國、瑞士等國，每個(gè)國家對全球醫(yī)藥研發(fā)貢獻(xiàn)大約5%～12%；中國和韓國、以色列、印度等國處在第三梯隊(duì)，每個(gè)國家對全球醫(yī)藥研發(fā)貢獻(xiàn)在1%～5%。2018年，麥肯錫發(fā)現(xiàn)情況有重大變化：中國對全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻(xiàn)上升到4%～8%，已跨入全球第二梯隊(duì)。

滾石上山，爬坡過坎。來之不易的成績背后，是各方面通力合作的努力。近幾年，一系列新政的頒布和實(shí)施使中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)迎來巨大變革，藥監(jiān)部門自我加壓，創(chuàng)新藥審批上市的節(jié)奏顯著加快。上海作為中國的新藥研發(fā)高地，每年全國約1/3的創(chuàng)新藥誕生于這里，這背后凝聚了上海藥監(jiān)人員的心血和努力。

嚴(yán)守?cái)?shù)據(jù)真實(shí)底線

從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)新的分子實(shí)體或化合物開始，創(chuàng)新藥要經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)了解其安全性以及毒性反應(yīng)，在動(dòng)物體內(nèi)的代謝過程、作用部位和作用效果，再經(jīng)過人體試驗(yàn)（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)），證實(shí)其安全有效及質(zhì)量可控制之后，才可以獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。藥物非臨床和臨床試驗(yàn)是藥品研發(fā)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是研發(fā)者在資源和時(shí)間上投入最大的部分，其研究數(shù)據(jù)和結(jié)果是評價(jià)藥物安全性、有效性的重要依據(jù)。

身處醫(yī)藥行業(yè)之中，大家都不會忘記2015年的“7·22風(fēng)暴”。2015年7月22日，為落實(shí)黨中央、國務(wù)院“用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)，確保廣大人民群眾飲食用藥安全”的要求，從源頭上保障藥品安全有效，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，決定對所有已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。從檢查結(jié)果來看，當(dāng)時(shí)在我國開展的藥物臨床研究中存在不少問題，包括一定數(shù)量的數(shù)據(jù)不可靠及弄虛作假行為，較嚴(yán)重地影響了藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，甚至直接影響到對上市藥品安全性、有效性的客觀評價(jià)。

有鑒于此，國家藥監(jiān)部門要求加大藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場檢查監(jiān)督力度，嚴(yán)肅查處數(shù)據(jù)造假行為。健康發(fā)展的藥物臨床試驗(yàn)行業(yè)，可為整個(gè)生物醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展提供良好的生態(tài)環(huán)境，也對各級監(jiān)管部門的監(jiān)管能力提出挑戰(zhàn)。

直面挑戰(zhàn) 揚(yáng)帆起航

早在2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳在《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中即提出要改革臨床試驗(yàn)管理、建設(shè)職業(yè)化檢查員隊(duì)伍的改革部署。2019年新修訂的《藥品管理法》中明確對藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行備案管理，并進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了省局藥監(jiān)部門對藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的日常監(jiān)管職責(zé)。

為應(yīng)對新時(shí)代的監(jiān)管要求，更好地適應(yīng)不斷發(fā)展的藥物臨床試驗(yàn)水平，上海藥監(jiān)部門主動(dòng)跨前探索，認(rèn)為上海需要建立一支職業(yè)化、專業(yè)化的藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）/臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）檢查員隊(duì)伍。在此背景下，2019年1月上海藥品審評核查中心（以下簡稱中心）對內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行了大刀闊斧的改革，正式成立了藥理臨床核查部，不論是人員數(shù)量還是人員素質(zhì)都使其盡量做到“最高配置”。目前該部門有9人，全部是中共黨員并擁有碩士以上學(xué)歷，其中5人為博士、5人有三甲醫(yī)院工作經(jīng)歷、2人曾是醫(yī)生、3人有海外留學(xué)背景……。部門負(fù)責(zé)人李剛，2006年從部隊(duì)轉(zhuǎn)業(yè)后加入藥監(jiān)隊(duì)伍，多年的臨床和檢查經(jīng)驗(yàn)，讓他深刻體會到“醫(yī)、藥相連，密不可分；技術(shù)追求，永無止境”。

總體而言，上海藥物研究資源豐富，機(jī)構(gòu)、專業(yè)組數(shù)量大，創(chuàng)新藥品的數(shù)量多，CAR-T細(xì)胞治療、抗PD-1抗體藥物等高風(fēng)險(xiǎn)品種多，這既體現(xiàn)了上海藥物臨床試驗(yàn)的整體先進(jìn)水平，也給監(jiān)管帶來了更多挑戰(zhàn)，對檢查員提出了更高的能力要求。藥理臨床核查部建章立制，持續(xù)完善自身質(zhì)量管理體系，結(jié)合本市實(shí)際與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)制定系列SOP文件，系統(tǒng)性規(guī)范檢查工作。

在日常監(jiān)管檢查中，他們通過基于風(fēng)險(xiǎn)抽查項(xiàng)目的形式，了解藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、專業(yè)組質(zhì)量管理體系的運(yùn)行情況，了解研究者在臨床試驗(yàn)過程中的合規(guī)情況，并與機(jī)構(gòu)管理人員、研究人員深入溝通檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，解答研究人員在臨床試驗(yàn)過程中的疑惑，強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)過程中要堅(jiān)守真實(shí)性底線，要求強(qiáng)化合規(guī)意識，嚴(yán)格按照GCP的要求，確保試驗(yàn)過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，并保障受試者的權(quán)益。經(jīng)過兩年多的努力，目前全市藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)研究人員的合規(guī)意識、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量得到進(jìn)一步提升。

拉得出打得贏 勇將難點(diǎn)變亮點(diǎn)

2020年3月底，受新冠疫情影響，國家藥監(jiān)部門檢查員的公務(wù)出行也受到很大影響。為了保證全國范圍內(nèi)的新藥、仿制藥，特別是抗疫相關(guān)藥品的審評審批不受影響，國家藥監(jiān)局與部分省級藥監(jiān)部門采用“聯(lián)合核查”形式組織疫情防控期間的藥品注冊核查。由于上海臨床資源豐富、承接藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量多，因此在“聯(lián)合核查”工作中，中心臨床試驗(yàn)核查的任務(wù)量出現(xiàn)“井噴”，僅2020年3月至12月期間，收到生物等效性試驗(yàn)部分10批、新藥臨床試驗(yàn)部分7批，共涉及129個(gè)品種的注冊核查。

面對巨大的工作壓力，中心領(lǐng)導(dǎo)高度重視，藥理臨床核查部人員全力以赴?！敖邮苋蝿?wù)、制訂計(jì)劃、現(xiàn)場檢查、整理轉(zhuǎn)出”循環(huán)往復(fù)，“聯(lián)合核查、日常監(jiān)管”交替進(jìn)行。中心各部門檢查員積極參與，并充分調(diào)動(dòng)全上海市的檢查員。堅(jiān)持、堅(jiān)持、再堅(jiān)持！全體黨員沖鋒在前，大家咬緊牙關(guān)、齊心協(xié)力、連續(xù)作戰(zhàn)，終于順利完成了階段性聯(lián)合核查任務(wù)。上海完成任務(wù)量占全國的1/4以上，全國領(lǐng)先，受到國家藥監(jiān)局領(lǐng)導(dǎo)的高度評價(jià)；推動(dòng)了20個(gè)省市的新藥、仿制藥的上市進(jìn)程，受到藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)的好評。聯(lián)合核查品種中有21個(gè)上海品種，其中10個(gè)為優(yōu)先審評審批品種。李剛、高敏潔、陳一飛、李小芬4人成為首批國家疫苗GCP檢查員，均參與了重點(diǎn)疫苗品種注冊上市前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，為產(chǎn)品的盡快上市作出貢獻(xiàn)。

守底線促發(fā)展 監(jiān)管服務(wù)并重

中心成立于2016年，其成立正是為了貫徹落實(shí)國家“鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新”的精神，并為上海加快建設(shè)全球“科創(chuàng)中心”提供服務(wù)和保障，也是上海藥監(jiān)部門主動(dòng)探索藥品審評審批制度改革的重大舉措。服務(wù)創(chuàng)新是中心成立的“初心”，中心一直將職責(zé)定位于“監(jiān)管與服務(wù)并重”。

藥理臨床核查部成立之時(shí)，全市有藥物非臨床研究機(jī)構(gòu)8家，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)53家、專業(yè)組約500個(gè)，數(shù)量均在全國領(lǐng)先。之后，藥理臨床核查部一直積極推進(jìn)上海市藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建設(shè)，2019年主動(dòng)向各醫(yī)院進(jìn)行推介輔導(dǎo)，通過咨詢服務(wù)、模擬檢查等方式指導(dǎo)和幫助6家醫(yī)院通過了藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查，2020年又指導(dǎo)和幫助3家新機(jī)構(gòu)通過了備案。目前在國家藥監(jiān)局平臺上備案的上海藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)達(dá)62家，基本覆蓋了全市三級醫(yī)院和二級甲等醫(yī)院。

對于本市藥品生產(chǎn)企業(yè)的創(chuàng)新藥物品種，他們也在監(jiān)管過程中重點(diǎn)關(guān)注，早期介入、盡早發(fā)現(xiàn)問題、及時(shí)幫助整改，避免影響后續(xù)的研究進(jìn)程。如對甘露寡糖二酸（GV-971）、利妥昔單抗注射液等品種進(jìn)行國家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查前的指導(dǎo)，幫助企業(yè)熟悉和了解核查過程，有序應(yīng)對，為產(chǎn)品順利通過核查奠定了基礎(chǔ)。

新藥研發(fā)技術(shù)和藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)的快速發(fā)展，對檢查員提出了更高要求。李剛認(rèn)為，藥品檢查員不但要熟悉相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求，還必須與時(shí)俱進(jìn)，追蹤最新的技術(shù)前沿，探索以風(fēng)險(xiǎn)防控為基礎(chǔ)的更有效率的監(jiān)管手段。雖然日常工作繁忙，但藥理臨床核查部全體人員仍然堅(jiān)持學(xué)習(xí)，利用休息時(shí)間追蹤國內(nèi)外技術(shù)進(jìn)展，認(rèn)真思考，開展了多項(xiàng)專題研究。

中心與原國家食藥監(jiān)總局食品藥品審核查驗(yàn)中心合作，借鑒“他山之石”，對2008年以來美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）網(wǎng)站上公布的針對生物研究監(jiān)查項(xiàng)目（BIMO）在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)問題而發(fā)布的“警告信”進(jìn)行了收集、翻譯、整理和分析，出版了《美國FDA藥物臨床試驗(yàn)與非臨床研究警告信匯編（2008—2017）》，通過系統(tǒng)研究FDA藥物非臨床研究和臨床試驗(yàn)警告信案例，分析FDA在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的主要問題和缺陷情況，了解FDA相關(guān)檢查重點(diǎn)和模式，為探索我國基于風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)場檢查模式提供可借鑒的經(jīng)驗(yàn)。

2019年，圍繞臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案制落地這一現(xiàn)實(shí)監(jiān)管需求，開展“藥物臨床試驗(yàn)事中事后監(jiān)管策略研究”，探索建立基于風(fēng)險(xiǎn)的分類監(jiān)管機(jī)制，提高監(jiān)管效率。結(jié)合監(jiān)管實(shí)際，提出臨床試驗(yàn)事中事后依風(fēng)險(xiǎn)分類、檢查結(jié)果依嚴(yán)重程度分類、檢查員管理及協(xié)作監(jiān)管、延伸檢查等監(jiān)管綜合體，形成上海市藥物臨床試驗(yàn)事中事后監(jiān)管策略。2020年，中心嘗試?yán)眯畔⒒侄危瑸榛陲L(fēng)險(xiǎn)評估的分類管理提供技術(shù)支持，探索“智慧監(jiān)管、精準(zhǔn)監(jiān)管、預(yù)防性監(jiān)管”的管理途徑，以便盡早發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)響應(yīng)，提高監(jiān)管的針對性和效率。

未來，藥理臨床核查部將繼續(xù)堅(jiān)守職責(zé)、直面挑戰(zhàn)，深入藥品監(jiān)管科學(xué)的探索與實(shí)踐，用“強(qiáng)自身”來“促發(fā)展”，為促進(jìn)生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展、保障人民用藥安全做出上海新貢獻(xiàn)。

封面人物（從左至右）：羅嵇寧、陳一飛、徐瑛、趙真、吳浩、李剛、李小芬、孫搏、李帥。