以腦膜炎為首發(fā)癥狀抗NMDAR 腦炎一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

閆瑤瑤，宋建勛，符念霞，陳思靜

患者男，41 歲，因發(fā)作性言語不清4 d，門診于2019 年4月6日以“言語笨拙查因”收住入我院，患者無發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、頭暈、視物旋轉(zhuǎn)及肢體麻木等伴隨癥狀，外院頭顱CT檢查提示“未見明顯異?！薄＜韧颊哂?018 年12 月12 日因頭痛9 d 于我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療，當(dāng)時(shí)查體未見明顯異常，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.07×109/L，中性粒細(xì)胞百分比79.0%，淋巴細(xì)胞百分比17.7%；腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)100×106/L，腦脊液生化蛋白：503.0 mg/L。頭顱MRI 平掃及增強(qiáng)掃描顯示右側(cè)額頂葉腦回略腫脹，F(xiàn)LAIR 呈稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描腦膜呈線樣強(qiáng)化(圖1A、B)；診斷考慮為：右側(cè)額頂葉腦膜感染性病變。經(jīng)抗病毒、激素及營養(yǎng)神經(jīng)治療復(fù)查腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)30×106/L，患者好轉(zhuǎn)出院。本次入院查體：體溫：36.5 ℃；脈搏：100次/min；呼吸：18次/min；血壓：112/71 mm Hg；神志清楚，語言清晰，雙側(cè)瞳孔等大、同圓，四肢肌力及肌張力正常，腱反射正常，雙側(cè)病理征未引出。入院后行頭顱MRI 平掃及增強(qiáng)檢查顯示胼胝體體部、壓部、腦干、右側(cè)顳枕葉、海馬及左側(cè)顳葉皮層異常信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈小斑片狀、絮狀及結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，腦膜輕度增厚并強(qiáng)化(圖1C～E)，考慮腦內(nèi)多發(fā)炎性感染性脫髓鞘病變。腦脊液生化蛋白：535.0 mg/L，腦脊液涂片未見異常病原體存在，余實(shí)驗(yàn)室檢查未見明確異常。給予激素沖擊治療及降顱壓治療，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，遂于外院查自身免疫性腦炎抗體檢測，回報(bào)提示抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG陽性(++，1∶10)，余抗體均為陰性。給予免疫球蛋白沖擊治療及甲潑尼龍治療約2周，癥狀明顯好轉(zhuǎn)后出院，出院診斷為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎。出院后3個(gè)月復(fù)查頭顱MRI顯示原腦內(nèi)多發(fā)病變范圍明顯縮小，強(qiáng)化程度明顯減低，部分病變消失(圖F～H)。

圖1 男，41歲，抗NMDAR腦炎。A、B：2018年12月檢查，MR FLAIR序列白箭所示右側(cè)大腦半球額頂葉腦回略腫脹，信號(hào)增高(A)；增強(qiáng)掃描白箭所示右側(cè)額頂葉軟腦膜呈線狀強(qiáng)化(B)。C、D：2019年4月檢查，MR FLAIR序列白箭所示右側(cè)顳葉、中腦、左側(cè)側(cè)腦室旁及胼胝體體部見斑片狀較高信號(hào)，邊界欠清；E：增強(qiáng)掃描白箭所示病變區(qū)見散在斑點(diǎn)狀輕中度強(qiáng)化，右側(cè)顳葉軟腦膜線樣強(qiáng)化。F、G：治療3個(gè)月后，2019年7月復(fù)查頭顱MRI，F(xiàn)LAIR序列白箭所示右側(cè)顳葉、中腦、胼胝體體部及左側(cè)側(cè)腦室后角旁呈等及稍高信號(hào)；H：增強(qiáng)掃描白箭所示病變區(qū)未見異常強(qiáng)化，呈等及稍低信號(hào)Fig. 1 Male, 41 years old, anti-NMDAR encephalitis. In December 2018,A: MRI examination of the FLAIR sequence showed a slight swelling of the frontal and parietal gyrus of the right cerebral hemisphere as shown by the white arrow, and the signal increased. B:The white arrow on the enhanced scan showed that the pia mater of the right frontal and parietal lobe showed linear enhancement. April 2019, C, D: MRI examination FLAIR sequence white arrows shown in the right temporal lobe, midbrain, left lateral ventricle and corpus callosum body showed patchy high signal, the boundary is not clear. E: Enhanced scan, the lesion area indicated by the arrow showed scattered spot-like mild to moderate enhancement, and line-like enhancement of the pia mater of the right temporal lobe. F, G:After 3 months of treatment, the head MRI was re-examined in July 2019, the white arrows in the FLAIR sequence showed the right temporal lobe, midbrain, corpus callosum body, and left lateral ventricle with equal and slightly high signal. H:There was no abnormal enhancement in the lesion area indicated by the white arrow on the enhanced scan,and the signal was equal or slightly low.

討論 抗NMDAR腦炎是一種由抗體NMDAR GluN1亞基抗體介導(dǎo)的自身免疫性神經(jīng)炎癥性疾病，發(fā)病率居自身免疫性腦炎之首位[1]，該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究表明NMDA 受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸離子型受體的亞型，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)回路的形成中起著重要的作用，其過度激活可導(dǎo)致癲癇發(fā)作、腦卒中、癡呆等臨床癥狀，功能降低時(shí)可出現(xiàn)精神分裂癥樣表現(xiàn)[2]，一般認(rèn)為該病的發(fā)生多與畸胎瘤、肺癌等腫瘤相關(guān)。近年來，國內(nèi)外已有多例單純皰疹病毒性腦炎患者后期繼發(fā)抗NMDAR 腦炎的個(gè)案報(bào)道，其與病毒性腦炎之間的相互關(guān)系受到關(guān)注。本例患者發(fā)病4 個(gè)月前根據(jù)癥狀、腦脊液蛋白升高、腦膜增厚并強(qiáng)化MRI 影像表現(xiàn)初步診斷“腦膜感染性病變”，當(dāng)時(shí)并給予抗病毒治療后病情好轉(zhuǎn)。4個(gè)月后患者又因言語不清入院，頭顱MRI顯示腦膜增厚、強(qiáng)化較前好轉(zhuǎn)，但腦實(shí)質(zhì)另見多發(fā)散在病灶，腦脊液抗NMDAR 抗體檢測陽性，確診為抗NMDAR 腦炎，結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道及該病例特點(diǎn)分析其病因有兩種可能：(1)病毒性腦膜炎后繼發(fā)抗NMDAR 腦炎，雖然未做相關(guān)病毒抗體的檢測，無法明確證實(shí)，但早期抗病毒治療效果較好，其發(fā)病機(jī)制不確定，目前被接受的學(xué)說認(rèn)為病毒感染后引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，表達(dá)NMDAR抗原的部位暴露于免疫系統(tǒng)，破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫耐受，而引發(fā)的自身免疫反應(yīng)[3]；(2)也有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDAR腦炎早期MRI可表現(xiàn)軟腦膜FLAIR呈較高信號(hào)及增強(qiáng)呈線樣強(qiáng)化的腦膜炎表現(xiàn)，一般抗病毒治療效果不佳，且短期內(nèi)病情進(jìn)展較快。對(duì)于該病例的病因，筆者更傾向于前者，目前抗NMDAR 腦炎以腦膜炎為首發(fā)表現(xiàn)病例報(bào)道較少，還需更多病例進(jìn)一步研究其病因。

抗NMDAR 腦炎臨床主要表現(xiàn)癲癇、精神行為異常、言語障礙、意識(shí)水平下降，可分4 個(gè)階段：前驅(qū)期，出現(xiàn)與病毒感染患者相似的癥狀，包括嗜睡、上呼吸道癥狀等，持續(xù)不超過2 周；精神病階段期，出現(xiàn)妄想、知覺障礙、思想和行為混亂等類似精神分裂癥的癥狀，持續(xù)1～3 周；神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥階段期，出現(xiàn)語音面部運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、癲癇發(fā)作；恢復(fù)期，癥狀可隨上述階段的逆轉(zhuǎn)而改善[4]。本例患者發(fā)病前后跨度時(shí)間長，臨床癥狀相對(duì)輕，容易造成診斷上的困難。

抗NMDAR腦炎在影像學(xué)MRI上可表現(xiàn)正常或異常，病變好發(fā)于顳葉內(nèi)側(cè)及額葉皮層，F(xiàn)LAIR 呈較高信號(hào)，其次為大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)改變，此外，最常見的為軟腦膜的對(duì)比增強(qiáng)，其次為皮質(zhì)增強(qiáng)[5]。也有文獻(xiàn)報(bào)道可累及腦干及頸段脊髓，其他非典型MRI 表現(xiàn)包括顳角擴(kuò)大，垂體病變，非特異性腦室周圍白質(zhì)病變和皮質(zhì)病變[6]。本例患者早期以腦膜感染性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，后期腦內(nèi)病變累及胼胝體、腦干、右側(cè)顳枕葉、海馬、左側(cè)額葉皮層及皮層下白質(zhì)，T2WI 及FLAIR 呈較高信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈片絮狀較明顯強(qiáng)化，右側(cè)額頂顳葉軟腦膜略增厚并呈線狀強(qiáng)化，病變累及部位大部分與以往文獻(xiàn)報(bào)道相符，但顳葉深部白質(zhì)、胼胝體部及左側(cè)側(cè)腦室后角旁深部白質(zhì)，以前少有文獻(xiàn)報(bào)道，屬非典型的影像學(xué)表現(xiàn)。綜合本病例及復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，抗NMDAR 腦炎的MRI 表現(xiàn)不具有特征性，確診需依靠腦脊液抗NMDAR抗體的檢測、結(jié)合臨床癥狀及影像學(xué)MRI的表現(xiàn)綜合分析診斷。

治療及預(yù)后：目前對(duì)于抗NMDAR 腦炎的治療尚無統(tǒng)一方案，有合并腫瘤的患者首先需盡早切除腫瘤；對(duì)于不存在腫瘤的患者首選免疫治療、對(duì)癥康復(fù)治療[7]。大部分的患者預(yù)后較好，少數(shù)患者M(jìn)RI 復(fù)查可出現(xiàn)彌漫性腦萎縮，多為可逆性，如果出現(xiàn)進(jìn)行性小腦萎縮提示預(yù)后不良，也有一定的復(fù)發(fā)性，國內(nèi)外報(bào)道復(fù)發(fā)率為12.0%～31.4%。本病例通過臨床治療后，癥狀明顯改善，MRI 多次復(fù)查，病變范圍縮小，部分消失，目前未出現(xiàn)腦萎縮改變。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。