磁敏感血管征對于老年惡性大腦中動脈梗死遠(yuǎn)期神經(jīng)功能預(yù)后的預(yù)測價值

趙經(jīng)緯，吳蕾，張少蘭，田杜雪，隋昕*，石廣志*，周建新

惡性大腦中動脈梗死(malignant middle cerebral artery infarct，mMCAI)，約占幕上梗死的10%～15%[1]，是最為常見的一類重癥缺血性腦卒中。mMCAI主要源于大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)主干及其分支的閉塞，故病變范圍廣發(fā)，在急性期常出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫及占位效應(yīng)，病死率極高，而即使是僥幸存活者亦會遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能殘疾[2]。近年來，愈來愈多的隨機對照試驗則表明去骨瓣兒減壓手術(shù)(decompressive hemicraniotomy，DHC)可以改善此類患者的臨床轉(zhuǎn)歸，不僅是生存率，還包括遠(yuǎn)期的神經(jīng)功能預(yù)后[3-4]；但這些試驗亦顯示并非所有的mMCAI患者均能從DHC中獲益，尤其是高齡人群[4-5]；以DESTINYⅡ試驗為例，DHC 組中年齡超過60 歲的病例就有接近40%最終的功能恢復(fù)情況并不理想[4]；由此可見，對于＞60歲的mMCAI患者是否要進(jìn)行DHC干預(yù)，充分的術(shù)前評估和對患者遠(yuǎn)期功能預(yù)后的預(yù)測就顯得十分必要。

MRI 檢查，包括常規(guī)序列以及DWI、ADC 或MRA 成像等，一直都是mMCAI 診斷與預(yù)后評估的主要工具[6-7]；但作為近十余年來發(fā)展起來的一種全新的MRI成像技術(shù)——磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)則極少應(yīng)用于mMCAI 的診療。目前，已有多項診斷試驗證實SWI技術(shù)可用于幕上梗死神經(jīng)功能的預(yù)后評估，特別是對于那些實施了溶栓或機械取栓的患者，而這其中，磁敏感血管征(susceptibility vessel sign，SVS；即SWI 序列上，大腦中動脈走行范圍內(nèi)的低信號影，與責(zé)任血管閉塞的部分相對應(yīng))被認(rèn)為是最可靠的預(yù)測因子[8-9]。那么，同樣屬于幕上梗死的mMCAI 是否也可以利用SVS征早期預(yù)測患者的神經(jīng)功能預(yù)后，進(jìn)而指導(dǎo)高齡病人的DHC實施呢？筆者擬通過本研究探索這一問題。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

筆者回顧了2019 年1 月至6 月連續(xù)收入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的2396 例幕上腦梗死患者，從中篩選出了202 個既符合mMCAI 診斷又實施了規(guī)范化DHC治療的病例，診斷標(biāo)準(zhǔn)及手術(shù)規(guī)范均參考DESTINYⅡ試驗相關(guān)內(nèi)容[4]。202 例患者中，年齡超過60歲的有56例，其中有39例于術(shù)前實施了SWI檢查，從中排除了8 例隨訪資料不全的病例；最終，共有31 例患者被納入本研究，其中男性17 例，女性14 例，年齡61～81歲，平均(67.4±4.6)歲。

根據(jù)這31 例患者發(fā)病后12 個月的改良Rankin評分(modified Rankin Scale，mRS)，將他們分為預(yù)后良好組(mRS≤3分，共10例)和預(yù)后不良組(mRS 4～6分，共21例)以進(jìn)一步比較兩組患者在基線、臨床資料以及神經(jīng)影像檢查結(jié)果之間的差異[4]；其中，基線與臨床資料的比較內(nèi)容包括年齡、性別、本次發(fā)病前的mRS 評分、入院時的格拉斯哥昏迷(Glasgow Coma Scale，GCS)評分(去除語言項)以及美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)評分，而神經(jīng)影像的比較內(nèi)容具體見“圖像分析”部分。本研究中的mRS 評估則分別由2 名高年資(從業(yè)＞10 年)且具有神經(jīng)科專業(yè)背景的重癥醫(yī)師獨立完成，所依據(jù)的是相應(yīng)時間點的隨訪記錄，記錄均來源于隨訪門診的病歷資料；而且，本研究采取的是盲法評估，即所有被評價的對象都被屏蔽了一般信息(包括姓名、性別、年齡、住院號等)，僅以編號加以區(qū)分，隨訪記錄只顯示mRS 評估所需的相關(guān)內(nèi)容，無其他診療信息；評估的結(jié)果顯示2 名醫(yī)師評價的一致性為90.3% (Kappa=0.874，P=0.032)，而剩下的3 例不一致結(jié)果由二者協(xié)商后確定。

本研究的方案符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(審查批號：KY-2020-110-11)；考慮本研究的回顧性屬性符合我院倫理委員會所規(guī)定的免除知情同意的條件之一，故已獲準(zhǔn)研究過程中免除患者及其家屬知情同意程序。

1.2 掃描方法

本研究所入選患者的圖像均是在德國西門子公司生產(chǎn)的3.0 T Trio 超導(dǎo)MR 掃描儀上獲取的；檢查時應(yīng)用的是8 通道頭線圈，取頭正中仰臥位，掃描范圍自顱頂至顱底；檢查序列包括常規(guī)的T1WI (軸位)、T2WI (軸位+矢狀位)以及DWI和SWI (均為軸位)，還有MRA 成像。掃描參數(shù)如下：(1)常規(guī)T1WI+T2WI 序列，均采用快速自旋回波序列(turbo spin echo，TSE)，其中T1WI的重復(fù)時間(time of repetition，TR) 350 ms、回波時間(time of echo，TE) 14 ms，而T2WI 的TR 3000 ms、TE 97 ms；(2) DWI 序列，采用多層單次激發(fā)平面回波成像(single short echo planar imaging，SS-EPI)，TR 2800 ms，TE 83 ms，矩陣128×128，視野(field of vision，F(xiàn)OV) 23 cm×23 cm，層厚5 mm，層間距1.5 mm，采集30 層，b 值取1000 s/mm2；(3) SWI 序列，TR 29 ms，TE 20 ms，矩陣320×220，F(xiàn)OV 19 cm×23 cm，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚1.2 mm，層間距0，采集層數(shù)72；(4) MRA，采用三維時間飛躍(three dimension time of flight，3D-TOF)法，TR 20 ms，TE 3.2 ms，矩陣320×224，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm；對比劑使用釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)(北京北陸藥業(yè)公司，規(guī)格：15 mL︰7.04 g)，劑量0.2 mmol/kg，應(yīng)用MR 專用高壓注射器由患者肘靜脈團(tuán)注，注射速率為5 mL/s；注射后再給予20 mL生理鹽水推注，注射速率為2 mL/s。

1.3 圖像分析

觀察內(nèi)容包括責(zé)任梗死灶的部位(左或右半球)(圖1，2)、范圍[分為大腦中動脈供血區(qū)(圖1A、2A)、中動脈+前動脈供血區(qū)、中動脈+后動脈供血區(qū)]以及MRA上所顯示的責(zé)任血管閉塞或自發(fā)性再通情況(責(zé)任血管顯示完整高信號動脈走行表現(xiàn)即為再通(圖1B)，反之為閉塞(圖2B)。此外，筆者主要分析了患者SWI 圖像上是否出現(xiàn)SVS 征(表現(xiàn)為梗死責(zé)任動脈走行區(qū)域內(nèi)略超過動脈直徑的低信號改變)，出現(xiàn)的定義為SVS陽性(圖1C)，反之為陰性(圖2C)；SVS 征的判定則由另一家醫(yī)療機構(gòu)選派的2 名高年資(從業(yè)＞8 年)放射專業(yè)醫(yī)師分別進(jìn)行，這2 名醫(yī)師評估時知曉患者的診斷，但不了解其治療及隨訪內(nèi)容；評估的結(jié)果顯示2 名醫(yī)師評價的一致性高達(dá)96.8% (Kappa=0.931，P=0.003)，而1例不一致的結(jié)果由二者協(xié)商后確定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。為判定SVS 征與入選患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能預(yù)后的相關(guān)性，筆者首先進(jìn)行了單因素Logistics 回歸分析，即以發(fā)病后12個月的二分類mRS評分(≤3分與4～6分)為因變量，而研究對象的基線、臨床資料以及術(shù)前MRI檢查所觀察到的相關(guān)指標(biāo)被當(dāng)做自變量，分別計算各個自變量與良好預(yù)后(mRS≤3分)相關(guān)的優(yōu)勢比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)；之后，再將上述單因素分析中有意義的自變量(P＜0.15)納入多因素Logistics 回歸模型，以探究SVS 征及其他臨床或MR 指標(biāo)與mMCAI 遠(yuǎn)期神經(jīng)功能預(yù)后的獨立相關(guān)性，并計算了其調(diào)整后的OR (adjusted OR)值及相關(guān)95%CI，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；最后，筆者進(jìn)一步計算了上述獨立相關(guān)的指標(biāo)預(yù)測良好預(yù)后的敏感度、特異度以及各自95%CI。此外，本研究還探究了SVS征是否與MRA上所顯示的責(zé)任血管自發(fā)性再通情況相一致；一致性檢測采用Kappa 檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Logistics回歸分析

單因素Logistics 回歸分析的結(jié)果顯示僅年齡(OR=0.680，95%CI為0.502～0.919)、入院時的NIHSS評分(OR=0.847，95%CI為0.693～1.034)、SVS 征(OR=22.163，95%CI為3.036～161.838)以及MRA顯示的責(zé)任血管是否再通(OR=4.800，95%CI為0.954～24.140)，共四個變量的P值均＜0.15 (表1)。故將這四個變量全部納入多因素Logistics 回歸模型；結(jié)果表明年齡(P=0.039)、MRA 所顯示的責(zé)任動脈再通情況(P=0.027)與SVS 征(P=0.041)是與研究對象發(fā)病12 個月后的神經(jīng)功能預(yù)后獨立相關(guān)的因素；這其中，年齡經(jīng)多因素分析調(diào)整后的OR 值＜1 (0.594，95%CI為0.362～0.975)，提示患者年齡越小則其遠(yuǎn)期神經(jīng)功能的預(yù)后可能俞好，而SVS 征以及MRA 顯示責(zé)任血管再通這兩個變量調(diào)整后的OR 值則分別為18.655 (95%CI為1.129～308.173)與4.757 (95%CI為0.876～29.143)，即二者與患者遠(yuǎn)期良好功能預(yù)后(12個月mRS≤3分)獨立相關(guān)(表1)。

表1 與mMCAI遠(yuǎn)期神經(jīng)功能預(yù)后(發(fā)病后12個月)相關(guān)因素的Logistics回歸分析Tab.1 Logistic regression analysis for factors of long-term neurological outcomes(12 months after onset)

2.2 獨立相關(guān)因素的預(yù)測準(zhǔn)確性評估

筆者進(jìn)一步分析了上述三個獨立相關(guān)變量預(yù)測患者良好遠(yuǎn)期預(yù)后的效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這三者預(yù)測的特異度均可達(dá)到90.0%左右的水平；這其中SVS征陽性的特異度最佳(0.905，95%CI為0.699～0.988)，其次為年齡(＜63.5 歲；0.899，95%CI為0.699～0.988)以及MRA 顯示責(zé)任血管再通(0.883，95%CI為0.546～0.922)。但這三者預(yù)測的敏感度均≤0.700 (表2)。

表2 與良好預(yù)后獨立相關(guān)因素的預(yù)測效能評估Tab.2 Predictive validity for independent factors associated with favorable outcomes of mMCAI

2.3 一致性評估

本研究中，有90.3%的患者的SVS 征陽性與否與MRA 所顯示責(zé)任血管是否再通的結(jié)果相一致，進(jìn)一步的一致性評價顯示Kappa＞0.800 (P=0.020)，提示兩種檢查結(jié)果的一致性很好(表3)。

表3 SVS征與MRA責(zé)任血管再通情況的一致性評估(例)Tab.3 Assessment of agreement between positive SVS and arterial recanalization manifested on MRA(n)

3 討論

本研究的結(jié)果顯示SWI 檢查中的SVS 征是與老年mMCAI患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能預(yù)后獨立相關(guān)的因素，其陽性表現(xiàn)可以預(yù)測患者的良性結(jié)局，且具有較高特異度，但其預(yù)測的敏感度一般。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)SVS征的陽性表現(xiàn)與MRA檢查所顯示的責(zé)任閉塞血管的再通情況高度一致，具有很好的相符率。

3.1 SVS征與mMCAI遠(yuǎn)期功能預(yù)后的相關(guān)性

SVS征最早于2002年被首先報道，當(dāng)時的研究人員是通過梯度回波序列(gradient recalled echo，GRE)發(fā)現(xiàn)的這一征象，并推測它與CT 上所顯示的大腦中動脈高密度征類似，而后續(xù)的研究也證實這二者確實高度一致，即都是責(zé)任閉塞血管內(nèi)血栓形成的典型征象[10-11]。此后，更多的研究者使用敏感度更佳的SWI 序列對SVS 征進(jìn)行了更深入的研究。到目前為止，學(xué)術(shù)界比較統(tǒng)一的觀點認(rèn)為SVS征陽性代表了富含紅細(xì)胞的紅色血栓形成，而反之則是富含血小板的白色血栓，而既往的研究顯示紅色血栓對于溶栓藥物或機體纖溶系統(tǒng)的反應(yīng)更好，也就是這類閉塞的血管再通的幾率會更高。近十年的幾項相關(guān)臨床研究也從側(cè)面證實了上述觀點，即SVS征的出現(xiàn)與溶栓(靜脈溶栓或介入取栓)后血管的再通密切相關(guān)，也預(yù)示著腦梗死患者的臨床轉(zhuǎn)歸更佳[8-9]。

與一般的腦梗死不同，由于療效不佳mMCAI 極少單獨實施溶栓治療，通常需要合并DHC的處理；目前已有幾項非隨機的對照研究表明溶栓后再實施DHC 治療，同樣可以使患者的臨床轉(zhuǎn)歸得到改善[12-15]；而且，近期的幾項觀察性研究也提示mMCAI發(fā)病后缺血腦組織的再灌注情況也是決定患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能預(yù)后的獨立因素[14，16-17]。由此可見，mMCAI 患者責(zé)任血管的再通情況確實是決定患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵要素；這也許在一定程度上可以解釋為什么SVS 征可以獨立預(yù)測mMCAI 遠(yuǎn)期的神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸；即如前文所述，SVS 征意味的是對溶栓藥物或機體纖溶系統(tǒng)反應(yīng)更好的紅色血栓，因而具有陽性表現(xiàn)的mMCAI患者，無論他是否接受溶栓治療，其責(zé)任動脈閉塞后再開通的機會會更大，而其遠(yuǎn)期的功能預(yù)后也會更好。本研究后續(xù)對入組患者M(jìn)RA 檢查結(jié)果的分析也驗證這一點，即SVS 征陽性表現(xiàn)的患者其MRA檢查所顯示的責(zé)任血管的再開通比率也會更高，這可能是為什么MRA的檢查結(jié)果也可以成為預(yù)測mMCAI遠(yuǎn)期預(yù)后的獨立因素。

3.2 SVS征對mMCAI遠(yuǎn)期神經(jīng)功能預(yù)后的預(yù)測效能

然而，進(jìn)一步對預(yù)測效能的評估顯示無論是SVS征還是MRA的檢查結(jié)果都只有較好的特異度，也就是說這二者為陰性表現(xiàn)時可較為準(zhǔn)確預(yù)測mMCAI 患者遠(yuǎn)期的不良預(yù)后，但它們的敏感度均欠佳，即此二者的陽性表現(xiàn)無法同樣準(zhǔn)確地預(yù)測患者的良好轉(zhuǎn)歸。造成這一結(jié)果的原因筆者認(rèn)為有二：首先，SVS 征及其所代表的再開通的責(zé)任血管雖然是與mMCAI 良好預(yù)后相關(guān)的獨立因素，但絕非唯一要素，如本研究就發(fā)現(xiàn)年齡，特別是小于63.5 歲也是預(yù)示此類患者良好預(yù)后的獨立因子，而且作為一類重癥腦卒中，mMCAI 的良好臨床結(jié)局肯定是有賴多個要素的共同作用，絕非單一因素可單獨決定[18-21]，這也可以解釋為什么本研究所發(fā)現(xiàn)的與mMCAI 遠(yuǎn)期功能預(yù)后獨立相關(guān)的所有因素，包括上面提到的年齡要素均只有較好的預(yù)測特異度但無理想的敏感度；其次，眾所周知，腦梗死后責(zé)任動脈的再開通亦有出現(xiàn)再灌注損傷伴出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，Huang 等[22]就曾發(fā)現(xiàn)SVS 征陽性的超早期腦梗死患者實施溶栓治療后會有相當(dāng)一部分病例(＞20%)出現(xiàn)臨床功能惡化并最終預(yù)后不良，而他們后續(xù)的CT 檢查則證實這組患者中大部分在血管開通后出現(xiàn)了再灌注損傷伴出血轉(zhuǎn)化，因此雖然缺乏CT 檢查結(jié)果的支持，但筆者推測本研究中SVS 征陽性的病例可能也有一部分出現(xiàn)了上述再灌注損傷的情況，進(jìn)而影響了患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。盡管敏感度欠佳，但筆者認(rèn)為SVS 征對于mMCAI 評估的較高特異度仍然可以幫助進(jìn)行臨床決策，即對于高齡患者如果發(fā)現(xiàn)其卒中早期的SVS征呈陰性表現(xiàn)，對于其DHC手術(shù)的實施臨床醫(yī)師應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

3.3 本研究的不足

本研究存在一些不足。首先，采取的是回顧性的分析方法，因而篩選變量時只能基于已有的病歷及影像學(xué)資料，這會導(dǎo)致可納入的相關(guān)參數(shù)有限，而在進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析時不可避免地出現(xiàn)參數(shù)選擇偏倚；再有，研究的隊列僅來源于單中心，故入選的病例樣本量有限，且存在一定的入院偏倚風(fēng)險；另外，本研究是從2396例幕上腦梗死患者中最終篩選出了31例患者，目標(biāo)人群偏大，分子子集相對較小(分析子集與目標(biāo)人群比＜10%)，可能存在入組選擇偏倚，這還需要在以后的研究設(shè)計中加以改進(jìn)；還有就是由于技術(shù)的限制，目前尚無針對SVS征評估的定量方法，故本研究中的SVS征完全依賴檢查者的主觀判定，雖然參與評定的都是高年資的專業(yè)影像醫(yī)師且進(jìn)行了檢查者之間的一致性評價，但這可能仍無法杜絕研究數(shù)據(jù)中主觀偏倚的出現(xiàn)。綜上可見，本研究的結(jié)果仍有待于更大樣本量甚至多中心且設(shè)計更加嚴(yán)密的前瞻性研究的進(jìn)一步驗證，而且SVS征合理和標(biāo)準(zhǔn)的定量評估方法也是未來應(yīng)該探索的方向。

3.4 小結(jié)

盡管有上述的缺陷，本研究還是首次并且初步證實了SWI檢查中的SVS征對于老年mMCAI遠(yuǎn)期神經(jīng)功能預(yù)后的預(yù)測價值，特別是其陰性表現(xiàn)可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測患者的不良預(yù)后，進(jìn)而可以為下一步是否實施DHC治療提供了必要的影像學(xué)依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。