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    早期胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的臨床病理特征及預(yù)后分析

    2021-06-30 03:12:20王小偉張濤紅趙浩伊熊莉莉王偉紅何金梅谷小雅安瑞芳
    中國婦幼健康研究 2021年6期
    關(guān)鍵詞:研究

    王小偉,席 亮,張濤紅,趙浩伊,熊莉莉,劉 英,王偉紅,何金梅,谷小雅,安瑞芳

    (1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,陜西 西安 710061;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,陜西 西安 710061;3.西北婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科,陜西 西安 710061)

    妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)是一組來源于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的增生性疾病,組織學(xué)上分為良性的葡萄胎(hydatidiform mole,HM)和惡性的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN),后者包括侵蝕性葡萄胎(invasive mole,IM)、絨毛膜癌(choriocarcinoma,CC)、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor,PSTT)和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor,ETT)[1]。

    PSTT是一種罕見的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,通常發(fā)生于生育期婦女,發(fā)病率約為1/100 000次妊娠,占GTN的0.2%~3.0%[2]。PSTT因發(fā)病率低且癥狀及體征無特異性,臨床上容易被誤診或漏診,其確診依靠組織學(xué)診斷。PSTT對化療不敏感,子宮切除術(shù)曾被認(rèn)為是經(jīng)典的治療方法,但大部分年輕或有生育要求的女性不能接受,關(guān)于該疾病的治療方案及預(yù)后因素目前尚無統(tǒng)一定論。有學(xué)者研究表明該病的分期是影響預(yù)后的獨立危險因素[3]。本文回顧性分析了30例Ⅰ期PSTT患者的臨床病理特征,并探討影響其預(yù)后的相關(guān)因素,旨在為臨床醫(yī)生對該病的診斷及治療提供有價值的幫助。

    1資料與方法

    1.1研究對象

    選取2008年1月至2020年6月期間在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科接受治療的6例PSTT患者,6名患者均為組織病理學(xué)診斷,且按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,F(xiàn)IGO)均歸為Ⅰ期。另外,檢索近10年發(fā)表在PubMed、中國知網(wǎng)(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn),根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選后共有7篇包含了24例患者的文獻(xiàn)納入本研究,見圖1。納入標(biāo)準(zhǔn):①組織病理學(xué)診斷為PSTT;②病灶局限于子宮,根據(jù)FIGO分期診斷為Ⅰ期;③病例來源于國內(nèi)且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①無病理診斷或病理診斷混合其他病理類型;②臨床資料不完善。最終共30例患者納入本研究。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程

    1.2研究方法

    收集提取30例患者的年齡、前次妊娠性質(zhì)、診斷時距離前次妊娠的間隔時間、臨床表現(xiàn)、治療前血人絨毛膜促性腺激素β亞基(beta subunit of human chorionic gonadotropin,β-hCG)水平、腫瘤最大直徑、治療方法、隨訪時間、結(jié)局、腫瘤浸潤深度、免疫組化等臨床病理資料,描述并分析其臨床病理特征,分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。

    1.3統(tǒng)計學(xué)方法

    所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行分析,采用Kaplan-Meier法分析影響無病生存期(disease free survival,DFS)與總生存期(overall survival,OS)的預(yù)后因素,通過Log-rank檢驗評估其顯著性,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2結(jié)果

    2.1臨床特征

    30例患者發(fā)病年齡為22~47歲,平均年齡(33.47±1.33)歲,其中40歲以下者占80.00%(24/30)。21例(70.00%)患者表現(xiàn)為異常陰道出血伴或不伴閉經(jīng),4例表現(xiàn)為單純閉經(jīng),2例表現(xiàn)為陰道血性分泌物,1例表現(xiàn)為腹痛,1例體檢時發(fā)現(xiàn)子宮增大就診,1例在葡萄胎隨訪過程中發(fā)現(xiàn)血β-hCG異常升高。在這些患者中前次妊娠以足月產(chǎn)最為常見,占60.00%(18/30),葡萄胎占23.33%(7/30),流產(chǎn)占16.67%(5/30)。診斷時與前次妊娠間隔時間為4個月~18年不等(中位間隔時間為26.5個月),66.67%(20/30)的患者診斷時距離前次妊娠間隔時間大于1年。診斷時腫瘤最大直徑平均為3.43cm(1~8.30cm)。30例患者中有1例在診斷時血β-hCG處于正常水平(<5mIU/mL),其余29例患者均有不同程度的升高,分布在5~12 406mIU/mL之間,在血β-hCG異常的患者中,86.21%(25/29)的患者血β-hCG僅輕度升高(<1 000mIU/mL),見表1。

    表1 患者的臨床病理特征[n(%)]

    2.2病理特征

    術(shù)后病理明確記錄了腫瘤浸潤深度的14例患者中,8例深肌層浸潤(≥1/2肌層),6例淺肌層浸潤(<1/2肌層)。對7例患者腫瘤病灶是否有出血壞死進(jìn)行統(tǒng)計,4例患者有彌漫出血,5例患者有廣泛壞死。核分裂象為(1~40)/10HPF不等,但以≥5/10HPF為主(55.56%,10/18),見表1。免疫組化結(jié)果顯示,細(xì)胞角蛋白(cytokeratin,CK)、人胎盤催乳素(human placental lactogen,HPL)、CK8/18檢測結(jié)果均為陽性;上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA)、胎盤堿性磷酸酶(placental alkaline phosphatase,PLAP)、hCG、抑制素(inhibin)檢測結(jié)果為局灶陽性或弱陽性,陽性率分別為75.00%、87.50%、78.57%、84.62%;大多數(shù)患者P63、P53檢測結(jié)果為陰性,分別是81.82%、71.43%。63.16%(12/19)的患者Ki-67陽性指數(shù)<20%,而36.84%(7/19)的患者Ki-67陽性指數(shù)≥20%,見表1、表2。

    表2 免疫組化結(jié)果[n(%)]

    2.3治療及預(yù)后

    25例患者接受了全子宮切除術(shù),其中7例術(shù)后接受了規(guī)律化療,化療方案以EMA-CO為主,即依托泊苷(etoposide)+甲氨蝶呤(methotrexate)+放線菌素D(actinomycin D)+環(huán)磷酰胺(cytoxan)+長春新堿(vincristine)的方案;10例患者僅行全子宮切除術(shù),未化療;其余8例患者術(shù)后具體治療情況不詳,在后續(xù)隨訪過程中有6例患者復(fù)發(fā),其中3例死亡。5例患者給予保留生育功能治療,僅行清宮術(shù)或病灶切除術(shù),術(shù)后均規(guī)律接受化療,分別有3例接受EMA-CO方案、2例接受BEP方案,BEP即博來霉素(bleomycin)+依托泊苷(etoposide)+順鉑(cisplatin),后續(xù)隨訪中均未見復(fù)發(fā),1例患者成功分娩2次。中位隨訪時間為39.50個月(2~96個月)。最終,24(80.00%)例患者取得了良好的治療效果,實現(xiàn)無病生存,6例患者在隨訪過程中復(fù)發(fā),其中3例死亡,見表3。

    表3 治療及預(yù)后[n(%)]

    2.4 DFS、OS相關(guān)因素分析

    30例患者中有6例在隨訪過程中復(fù)發(fā),其中3例死亡,總生存率為90.00%,無病生存率為80.00%。分析顯示年齡≥40歲、病灶≥4cm、肌層浸潤深度≥1/2層、病灶大片出血、核分裂象≥5/10HPF與疾病不良預(yù)后相關(guān)(χ2值分別為4.395、7.089、3.849、3.863、4.098,P<0.05);年齡、病灶大小與OS相關(guān),且年齡≥40歲、病灶≥4cm的患者預(yù)后更差(χ2值分別為3.885、4.272,P<0.05),見圖2、表4。

    圖2 早期PSTT患者DFS和OS的影響因素

    表4 DFS、OS相關(guān)因素分析[n(%)]

    3討論

    PSTT源于中間型滋養(yǎng)細(xì)胞的過度增殖,作為GTN的一種罕見形式,由Kurman等[4]于1976年首次提出,并用“胎盤部位假瘤”這一術(shù)語來描述,將其歸屬于良性疾病,Scully等[5]于1981年重新評估該病的惡性潛能后才正式將其更名為PSTT。隨著臨床醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識,PSTT的診斷水平也逐漸升高,但關(guān)于其最佳治療方案及影響預(yù)后因素的觀點卻不盡相同。

    3.1臨床病理特征

    PSTT主要見于生育期婦女,絕經(jīng)后罕見,可繼發(fā)于足月產(chǎn)、流產(chǎn)和葡萄胎,以足月產(chǎn)最為多見,最常見的癥狀是停經(jīng)及異常陰道出血,也可表現(xiàn)為腹痛、陰道排液及葡萄胎隨訪過程中hCG升高[6]。本研究中80.00%患者年齡小于40歲,70.00%患者表現(xiàn)為陰道異常出血伴或不伴閉經(jīng),僅1例患者因體檢發(fā)現(xiàn)子宮增大就診而診斷,Zhao等[3]進(jìn)行的一項回顧性研究中報道27.70%的患者有子宮增大,子宮均勻增大見于病灶彌漫浸潤,病灶局限時子宮可表現(xiàn)為不規(guī)則增大。先前報道表明PSTT距離前次妊娠間隔時間長短不一,最短在剖宮產(chǎn)時即發(fā)現(xiàn),也有報道間隔長達(dá)33年之久,診斷時血hCG大多輕度升高[3,7-9]。本研究中最短間隔時間為4個月,最長間隔時間為18年,66.67%的患者間隔時間在1年以上。與先前研究結(jié)果一致,本研究中86.21%的患者血β-hCG介于正常至1 000mIU/mL間,表現(xiàn)為輕度升高,這可能與PSTT主要以中間滋養(yǎng)細(xì)胞為主,而合體滋養(yǎng)細(xì)胞缺乏有關(guān)。

    由于PSTT臨床表現(xiàn)缺乏特異性,在臨床上容易被誤診或漏診,在本院就診的6例患者中,3例在當(dāng)?shù)赜姓`診的情況。PSTT容易與流產(chǎn)、CC、ETT、胎盤部位結(jié)節(jié)相混淆,鑒別診斷主要依靠組織病理學(xué)和免疫組化。PSTT診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、血hCG、B超、影像學(xué)等輔助檢查以及組織病理學(xué)和免疫組化綜合判斷,組織病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。對于臨床上出現(xiàn)異常陰道出血伴或不伴閉經(jīng)及血hCG輕度升高的患者應(yīng)高度擬診該疾病,對于擬診的患者組織的獲取可以選擇清宮、宮腔鏡下活檢、局部病灶切除。Zhao等[10]研究表明對于PSTT患者診刮病理正確率僅為40.00%,這可能與病灶局限診刮時容易漏刮有關(guān)。所以選擇何種方式獲取組織應(yīng)結(jié)合彩色多普勒超聲及影像學(xué)綜合判斷,對診刮陰性但高度懷疑PSTT或?qū)τ谀贻p的希望保留生育功能的患者,推薦宮腔鏡直視下活檢以提高確診率。免疫組化有助于PSTT的診斷,HPL、CK、Mel-CAM、Cyclin E、CD146在該腫瘤細(xì)胞中彌漫表達(dá),hCG、EMA、inhibin、PLAP呈局灶陽性[11-12]。P63是類似于P53的抑癌基因,在PSTT患者中常呈陰性,該疾病增殖指數(shù)常中度升高,先前報道表明Ki-67陽性率10.00%~30.00%不等[6,13]。本研究行CK、HPL、CK8/18檢測的患者結(jié)果均為陽性,EMA、PLAP、hCG、inhibin陽性的患者大多表現(xiàn)為局灶陽性或弱陽性,P63、P53檢測結(jié)果以陰性為主,而Ki-67陽性指數(shù)以<20%為主,61.00%分布在10%~30%之間,與之前的文獻(xiàn)報道基本相同。

    3.2早期PSTT患者的治療及預(yù)后

    3.2.1治療

    PSTT來源于中間型滋養(yǎng)細(xì)胞,對化療不敏感,手術(shù)是主要的治療方式。對于無生育要求的患者可行全子宮切除術(shù),對于年輕、妊娠意愿強烈且病灶局限的早期患者,在充分告知保守治療可能導(dǎo)致病灶殘留、復(fù)發(fā)的情況下可行刮宮、宮腔鏡下病灶切除、聯(lián)合化療、子宮病灶切除重建術(shù)來保留患者的生育功能[14]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)提出關(guān)于PSTT的不良預(yù)后因素有距離前次妊娠間隔>2年、腫瘤浸潤深肌層、有絲分裂像>5個/10HPF、廣泛凝固性壞死、淋巴脈管浸潤,也有學(xué)者研究表明FIGO分期是影響PSTT患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[3]。本研究發(fā)現(xiàn),對于早期PSTT患者,除以上高危因素外,年齡≥40歲、病灶≥4cm、病灶廣泛出血也是影響其預(yù)后的不良因素。Berkowitz等[15]研究認(rèn)為PSTT卵巢侵犯并不常見,對于絕經(jīng)前婦女不建議切除卵巢,除非術(shù)中發(fā)現(xiàn)卵巢外觀可疑浸潤、卵巢有嚴(yán)重疾病或有卵巢癌家族史。本研究表明,對于Ⅰ期PSTT患者術(shù)后是否輔以全身靜脈化療對于DFS及OS均無顯著影響(P>0.05),但考慮到本研究為回顧性研究且樣本量僅30例,我們推薦術(shù)后是否化療需根據(jù)病理結(jié)果是否存在不良預(yù)后因素而定。對于低風(fēng)險的患者不進(jìn)行化療的手術(shù)作為一線治療方案是可行的,但對于存在以上不良預(yù)后因素的患者,我們推薦術(shù)后輔以化療,因為PSTT對于化療的敏感性較弱,故以聯(lián)合化療為主,但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案,國外推薦含鉑的聯(lián)合化療,如EMA-EP、TP-TE、BEP等,國內(nèi)推薦首選EMA-CO[13,16]。

    3.2.2預(yù)后

    本研究中的30名Ⅰ期PSTT患者中位隨訪時間為39.5個月,有6例復(fù)發(fā),其中3例后續(xù)發(fā)生死亡事件,總生存率為90.00%,無病生存率為80.00%。3例死亡的患者均存在不良預(yù)后因素,且在全子宮切除術(shù)后均未接受化療,這提示我們,在臨床工作中對于存在不良預(yù)后因素的患者術(shù)后需正規(guī)接受化療并嚴(yán)密隨訪。先前有學(xué)者報道對于無高危因素的患者保留生育功能結(jié)局是可觀的[8,17-18],本研究中接受保守治療的5例患者在隨訪過程中均未出現(xiàn)復(fù)發(fā),其中1名患者成功分娩,再次證明了經(jīng)過嚴(yán)格評估以后保留生育的治療切實可行。

    3.3展望

    由于PSTT罕見,對于影響其預(yù)后的因素及最佳的治療方案臨床上仍存在爭議,過去的觀念認(rèn)為子宮切除術(shù)是PSTT患者的首選治療,可喜的是隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展對于部分患者保留生育功能成為了一種可能,關(guān)于PSTT患者的最佳治療方案仍需要進(jìn)一步探索,多中心合作研究、建立GTD數(shù)據(jù)庫以納入更多的病例進(jìn)行分析討論是迫切需要的。

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