拉米呋定治療2歲以下嬰幼兒乙型病毒性肝炎3例

金永紅，龔敬宇，黎佳琪，張梅虹

(1.復(fù)旦大學附屬金山醫(yī)院兒科，上海 201508；2.復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院肝病科，上海 201102)

乙型病毒性肝炎是指乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染所引起的肝臟壞死性炎癥。在感染高發(fā)地區(qū)，大多數(shù)的感染始于幼年。據(jù)報道，1歲前、5歲前、成人期感染乙肝病毒者發(fā)展至慢性感染的概率分別為90.00%，25.00%～50.00%和5.00%～10.00%[1]。慢性乙型肝炎患者中大約25%的患者可發(fā)展至肝硬化和肝細胞肝癌。據(jù)初步統(tǒng)計，我國現(xiàn)有1.25億慢性感染患者。定期監(jiān)測，合理有效的抗病毒治療將有助于改善這部分患者的預(yù)后，減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前已知，慢性乙肝病毒感染的自然病程分為4個期，免疫耐受期表現(xiàn)為HBV-DNA增高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正?；蜉p度增高；免疫清除期表現(xiàn)為ALT升高，乙肝病毒e抗原(HBV surface antigen，HBeAg)轉(zhuǎn)陰，血清學轉(zhuǎn)換，HBV-DNA降低進入病毒低復(fù)制期，部分患者在發(fā)生血清學轉(zhuǎn)換后如再次出現(xiàn)HBV-DNA升高和肝臟功能受損，即進入HBeAg陰性的肝炎再活動期[2]。大多數(shù)圍產(chǎn)期感染的患者首先進入免疫耐受階段，至青春期前后進入免疫清除期。在此期前肝臟并沒有明顯的炎癥表現(xiàn)，無需治療而且隨著乙肝疫苗免疫接種和乙肝高價免疫球蛋白母嬰阻斷的實施，圍產(chǎn)期感染率已有明顯下降，因此對于嬰幼兒的抗病毒治療目前研究很少，各國指南也沒有明確的推薦。但是當孕母HBeAg陽性和乙肝病毒復(fù)制高度活躍時，有可能會導(dǎo)致母嬰阻斷失敗[3-4]，而且有少部分患者會在青春期前甚至嬰幼兒期進入自發(fā)性免疫清除階段，機體免疫系統(tǒng)開始識別乙肝病毒，攻擊受感染的肝細胞，肝臟出現(xiàn)壞死性炎癥，炎癥持續(xù)的時間和強度與乙肝病毒相關(guān)并發(fā)癥肝硬化和肝細胞肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。有研究顯示，3歲前出現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換同時伴有嚴重肝損傷的患者發(fā)生兒童期肝癌的危險性明顯升高，據(jù)報道3.00%～5.00%和0.01%～0.03%的慢性感染者會在成人前發(fā)生肝硬化和肝癌[5-7]。因此對圍產(chǎn)期感染的患者給予密切監(jiān)測，選擇恰當?shù)臅r機及時清除，永久性抑制乙肝病毒，縮短和減輕肝臟炎癥反應(yīng)的時間和強度十分必要。現(xiàn)選取2014年1月至2016年12月間在復(fù)旦大學附屬金山醫(yī)院兒科和復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院就診的3例乙型病毒性肝炎患兒，將使用拉米呋定治療前后的肝功能、HBV-DNA和乙肝血清學標志物的變化做一分析回顧。

1資料與方法

1.1研究對象

2014年1月至2016年12月在復(fù)旦大學附屬金山醫(yī)院兒科和復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院就診的3例乙型病毒性肝炎患兒。

1.2病例資料

3例患兒均為嬰兒期起病，病例1、病例2均為女性，入院時分別為4月齡和8月齡，病例3為男性，入院時為8月齡，孕母均為乙肝大三陽患者，患兒出生后24小時內(nèi)均正規(guī)接種乙肝高價免疫球蛋白和乙肝疫苗。3例患兒生后常規(guī)隨訪肝功能發(fā)現(xiàn)ALT升高，病例1同時伴有膽汁淤積表現(xiàn)。3例患兒經(jīng)過實驗室檢查排除其他病毒細菌感染，血串聯(lián)質(zhì)譜、尿液氣象質(zhì)譜、甲狀腺功能和血糖均正常，除外其他代謝性肝病。病例1和病例2 HBsAg、HBeAg、乙肝病毒核心抗體(HBcAb)均陽性，病例3 HBeAg陰性，3例患兒HBV-DNA滴度測定均在3×106IU/mL以上，其中病例1行經(jīng)皮肝穿刺肝臟活組織檢查，檢查發(fā)現(xiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂伴點狀壞死，門管區(qū)中度炎癥伴界面肝炎和橋接壞死，診斷為慢性乙型病毒性活動性肝炎。3例患兒經(jīng)過臨床觀察3～5個月，ALT和HBV-DNA滴度無下降趨勢。

1.3研究方法

在家屬或者監(jiān)護人知情同意的基礎(chǔ)上，給予3例患兒口服拉米呋定3mg·kg-1·d-1，記錄其用藥前后肝功能的各項指標、HBV-DNA、乙肝血清學標志物的變化。

2結(jié)果

病例1在服藥2周后HBV-DNA降至檢測下限(<1.0×103IU/mL)；3個月后ALT正常，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，HBsAg轉(zhuǎn)陰；4個月HBsAb陽性；治療9個月停藥，停藥2年6個月后復(fù)查肝功能正常，HBsAb陽性，HBV-DNA滴度正常。病例2在服藥10周后HBV-DNA滴度降至正常；服藥20周ALT降至正常；8個月HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，HBsAb陽性；服藥20個月，停藥1年后復(fù)查肝功能正常，HBsAg陰性，HBsAb陽性，HBV-DNA正常。病例3在服藥3周后HBV-DNA降至正常；9個月ALT恢復(fù)正常，目前HBsAg、HBcAb陽性，HBeAg、HBeAb均陰性，目前仍在服藥隨訪中。3例患兒生長發(fā)育同正常同齡兒，服藥期間未發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)異常和肌酸激酶升高等藥物不良反應(yīng)。3例患兒臨床資料和使用拉米呋定前后的肝功能、病毒血清學標志物改變見表1～表3。

表1 3例患兒臨床資料

表2 3例患兒服用拉米呋定前后肝功能各項指標變化

表3 3例患兒服用拉米呋定前后各項乙肝血清學標志物變化

3討論

3.1國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

關(guān)于乙型病毒性肝炎的抗病毒治療，無論是治療的適應(yīng)癥還是藥物選用和治療療程，國際國內(nèi)各指南對2歲以下兒童均沒有推薦，對2歲以上兒童的推薦也尚未完全統(tǒng)一。亞太肝病研究學會(APASL)2015年慢性乙肝防治指南推薦[8]：慢性HBV感染患者ALT水平持續(xù)升高[正常高限(ULN)的2倍，觀察間隔至少1個月]和HBV-DNA(HBeAg陽性時>20 000IU/mL，HBeAg陰性時>2 000IU/mL)，則可開始治療。美國肝病學會(AASLD)2015年乙肝治療指南[9]推薦：ALT水平>1.3ULN且持續(xù)6個月以上和HBV-DNA可測的HBeAg陽性2～18歲兒童應(yīng)進行抗病毒治療，以獲取持續(xù)的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。我國2019版《慢性乙型肝炎防治指南》指出血清HBV-DNA陽性的慢性HBV感染者，若其ALT持續(xù)異常(>ULN)且排除其他原因?qū)е碌腁LT升高，建議抗病毒治療[2]。有關(guān)兒童乙肝抗病毒治療藥物的選擇，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于兒童患者治療的藥物包括普通干擾素-α(≥1歲)、恩替卡韋(≥2歲)和韋瑞德(≥2歲，且體質(zhì)量≥10kg)[10-11]。干擾素-α是最早批準的抗乙肝病毒的治療藥物之一，優(yōu)點是療程確定、療效持久，可用于1歲以上不存在失代償肝硬化的兒童，但屬于注射用藥，因此患者依從性不佳[12]；核苷類藥物拉米呋定早已被批準用于2歲以上兒童，由于發(fā)生耐藥基因屏障較低，目前不推薦作為一線用藥。2008年阿德福韋被批準用于12歲以上的兒童。2014年恩替卡韋和替諾福韋分別被批準用于2歲和12歲以上兒童。APASL和歐洲肝病學會(ESPGHAN)推薦干擾素-α用于1歲以上兒童，拉米呋定用于3歲及以上兒童，阿德福韋酯(ADV)和富馬酸丙酚替諾福韋片(TAF)可用于12歲以上兒童，恩替卡韋可用于16歲以上兒童。我國已批準TAF用于青少年(≥12歲，且體質(zhì)量≥35kg)。聚乙二醇干擾素-α-2a(Peg-IFN-α-2a)可用于≥5歲慢性乙型肝炎患者[10]。但目前為止2歲以下嬰幼兒的抗病毒藥物選擇不管國內(nèi)還是國際上均仍無明確推薦。

3.2研究原理和機制

本研究的3例患兒均在嬰兒期開始出現(xiàn)肝炎活動，各項檢查除外其他代謝性和感染因素，明確為乙肝病毒感染引起的嬰兒期急性肝功能受損。特別是病例1經(jīng)過臨床觀察4個月，HBV-DNA滴度居高不下，ALT持續(xù)增高，提示肝細胞損傷嚴重，炎癥反應(yīng)劇烈，肝功能瀕臨失代償，此期如果不給予抗病毒治療，及時減輕和縮短炎癥反應(yīng)的強度和持續(xù)時間，發(fā)生肝硬化和肝功能失代償?shù)奈ｋU性將明顯增加。病例2經(jīng)過隨訪觀察5個月，ALT始終高于正常上限2倍，提示肝細胞炎癥持續(xù)，且HBV-DNA滴度一度下降后又增高，提示有向慢性化進展的傾向。病例3為HBeAg陰性的活動性肝炎，HBV-DNA和ALT持續(xù)不降。為了進一步避免乙肝相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，在家屬知情同意的基礎(chǔ)上，我們給予了抗病毒治療。拉米呋定是第一個被批準用于抗乙肝病毒治療的核苷類藥物，優(yōu)點是口服用藥，耐受性好，不會增加肝硬化患兒出現(xiàn)失代償?shù)娘L險，但是長期使用會增加耐藥突變，發(fā)生血細胞減少，肌酶增高等不良反應(yīng)。

3.3研究的重要性和結(jié)果

雖然各指南推薦1歲以上患兒可選用干擾素，但是由于病例1存在失代償風險，其他病例因為依從性問題均不適合，故本研究中的3例患兒均選用口服拉米呋定治療，治療一段時間后病情迅速得到了改善。病例1、病例2目前已成功停藥，各項指標均正常，病例3目前治療還在繼續(xù)。3例患兒生長發(fā)育均正常，且無藥物不良反應(yīng)發(fā)生，說明拉米呋定可作為嬰幼兒期乙肝病毒性肝炎急性加重時抗病毒治療用藥選擇之一。

3.4研究的復(fù)雜性及可能原因

但是鑒于拉米呋定的不良反應(yīng)和有可能產(chǎn)生耐藥性等因素，在治療開始前必須對患兒的年齡、疾病嚴重程度、取得療效的可能性及合并癥和患兒家長的意愿等進行綜合考慮。

3.5由研究得到的提示

大部分的圍產(chǎn)期感染者在青春期前后進入自發(fā)性免疫清除期，3歲前出現(xiàn)自發(fā)性免疫清除的患者每年不到2%。但是有一小部分患者會在此期前出現(xiàn)ALT升高等肝炎急性加重的表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)可不明顯，如果不及時發(fā)現(xiàn)，很可能患者會因為炎癥反應(yīng)的持續(xù)而直接導(dǎo)致乙肝相關(guān)并發(fā)癥如肝硬化和肝癌的發(fā)生，病例2和病例3均是在定期隨訪時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，因此對于圍產(chǎn)期感染者應(yīng)定期檢測乙肝病毒學標志物、肝功能和HBV-DNA十分重要。

3.6本研究的不足之處及今后的探索

本文為嬰幼兒期特別是2歲以下乙肝病毒性肝炎患者的口服抗病毒治療進行了有益的探索，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過選擇的患者，口服拉米呋定抗病毒治療可以取得很好的效果，達到臨床治愈的標準，沒有明顯的副作用。但由于病例數(shù)量較少，作為常規(guī)推薦仍需慎重，這需要我們在今后的臨床實踐過程中通過更多的臨床研究加以證實。