雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特及糖皮質(zhì)激素治療絕經(jīng)后狼瘡性腎炎*

龍武彬 蘇偉 莊越 朱靜

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 ·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 ，四川 成都 610072)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是以多系統(tǒng)受累和產(chǎn)生多種自身抗體為特征的自身免疫性疾病，其中腎臟受累常見，而且是重要的致殘和致命因素[1]。ACR對(duì)狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解方案建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯[2]。環(huán)磷酰胺對(duì)骨髓有顯著毒性，嗎替麥考酚酯后合價(jià)格昂貴。來氟米特是一種新型免疫抑制劑，通過抑制二氫乳酸脫氫酶的活性而抑制嘧啶的合成，來氟米特廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和狼瘡腎炎的治療。雷公藤多苷作為中藥提取物已經(jīng)廣泛用于結(jié)締組織及腎臟病的治療，但其性腺毒性限制了其廣泛使用。本試驗(yàn)研究雷公藤多苷+來氟米特+糖皮質(zhì)激素多靶點(diǎn)治療絕經(jīng)后狼瘡性腎炎的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月～2017年6月期間在我院治療的絕經(jīng)后50例初診狼瘡性腎炎患者，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組各25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入組的患者均符合1997年更新的1982年修訂美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，蛋白尿持續(xù)大于0.5g/d或細(xì)胞管型(可為紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染者、未絕經(jīng)者。

1.2 方法 治療組使用雷公藤多苷+來氟米特+糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)照組使用來氟米特+糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素選擇潑尼松1mg/(kg/d)，頓服；來氟米特(愛若華，蘇州長征一欣凱制藥有限公司出品)，口服，20mg/次，1次/d；雷公藤多苷片(湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司)，口服，20mg/次，3次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 測定治療前及治療4周時(shí)兩組患者血常規(guī)、肝腎功能、24小時(shí)尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞、補(bǔ)體3、抗ds-DNA定量及不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組的年齡、病程無差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組的年齡、病程比較Table 1 The comparison of age and duration of disease of two groups

2.2 觀察指標(biāo)改善情況 治療組與對(duì)照組在尿白蛋白改善值、尿紅細(xì)胞改善值、補(bǔ)體3改善值、抗ds-DNA改善值方面均有顯著性差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)改善值比較Table 2 The comparison of index improved before and after treatment of two groups

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者無骨髓抑制、感染及肝功能異常。治療組有1例出現(xiàn)脫發(fā)，1例皮膚輕度瘙癢，對(duì)照組1例腹瀉。兩組副作用發(fā)生率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無顯著性差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)比較Table 3 The comparison of adverse reactions of two groups

3 討論

狼瘡性腎炎是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者死亡的主要原因之一[4]。據(jù)估計(jì)多達(dá)90%的SLE患者在組織學(xué)上有腎臟受累的病理表現(xiàn)，50%有臨床狼瘡性腎炎表現(xiàn)。ACR以及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟與歐洲腎臟協(xié)會(huì)-歐洲透析與移植協(xié)會(huì)對(duì)Ⅲ型或Ⅳ狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療[2,5]，改善了患者的預(yù)后。環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，其作用機(jī)制為通過與多種大分子(包括DNA、RNA和蛋白質(zhì))共價(jià)結(jié)合及交聯(lián)發(fā)揮其生物學(xué)作用，可破壞DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡或細(xì)胞功能改變[6]。給予環(huán)磷酰胺后，患者經(jīng)常發(fā)生淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量減少，伴B細(xì)胞及CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少[7-8]，循環(huán)中T細(xì)胞和B細(xì)胞之比也可能受影響[9]，導(dǎo)致骨髓抑制，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)老年患者；另環(huán)磷酰胺也增加了血性膀胱炎和膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。嗎替麥考酚酯可逆性抑制一磷酸腺苷脫氫酶，導(dǎo)致B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖減少，從而減少抗體生成；還可能通過其他機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用，包括誘導(dǎo)活化T淋巴細(xì)胞凋亡、抑制黏附分子表達(dá)以及抑制淋巴細(xì)胞募集。但嗎替麥考酚酯價(jià)格昂貴也限制了其使用[10-11]。

狼瘡的發(fā)病機(jī)制之一是免疫調(diào)節(jié)異常[12-14]。適應(yīng)性免疫應(yīng)答的調(diào)控受損促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生，自身抗體及其與抗原形成的免疫復(fù)合物,特別是含有DNA或RNA/蛋白質(zhì)的復(fù)合物，通過漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞的內(nèi)體Toll樣受體放大免疫活化，并在血管附近沉積，引起補(bǔ)體的激活、炎癥和組織損傷。與IFN-α一樣活性氧、單細(xì)胞和核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的致炎因子也參與了組織損傷。

雷公藤系衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，主要生長在我國長江以南地區(qū)。雷公藤多苷是從雷公藤提取物。文獻(xiàn)[15]報(bào)道雷公藤不僅抑制能抑制SLE病人PBMC對(duì)PHA誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)，也能抑制SLE病人活化B細(xì)胞的自發(fā)增殖以及SAC誘導(dǎo)的靜止期B細(xì)胞的增殖反應(yīng)。另外雷公藤還能明顯的抑制SLE病人PBMC的自發(fā)性IgG分泌以及r-IL2誘導(dǎo)的PBMC的IgG分泌。但雷公藤多苷具有生殖毒性[16]，可導(dǎo)致卵巢功能減退甚至衰竭，故限制了其臨床應(yīng)用。來氟米特為口服劑型，能被胃腸道快速吸收，主要通過通過抑制線粒體二氫乳清酸脫氫酶來減少尿嘧啶核苷單磷酸的合成，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)：其中包括抑制單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞[17]；阻斷核因子-κB激活，從而阻斷NF-κB激活引起的促炎癥作用[18]；抑制蛋白酪氨酸激酶Jak1和Jak3，并抑制MAP3K2[19]等。文獻(xiàn)[20-22]報(bào)道來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效。絕經(jīng)后女性狼瘡性腎炎患者由于年齡因素，使用環(huán)磷酰胺及嗎替麥考酚酯可能增加感染等風(fēng)險(xiǎn)，且后者價(jià)格昂貴，這部分人群的治療越來越受到關(guān)注。本研究納入絕經(jīng)后狼瘡性腎炎患者，觀察雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特及糖皮質(zhì)激素的治療作用，結(jié)果顯示研究組在降低24小時(shí)尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞數(shù)、抗ds-DNA水平、增加補(bǔ)體3方面較對(duì)照組(來氟米特+糖皮質(zhì)激素)均有顯著性差異，治療組僅有1例出現(xiàn)脫發(fā)，1例皮膚輕度瘙癢，對(duì)照組1例腹瀉，提示雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特及糖皮質(zhì)激素的治療并不增加骨髓抑制、感染及肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特及糖皮質(zhì)激素治療絕經(jīng)后狼瘡性腎炎療效滿意，能降低尿蛋白及尿紅細(xì)胞水平，降低抗dsDNA水平及增加補(bǔ)體，而副作用少，是治療絕經(jīng)后狼瘡性腎炎的一個(gè)較好選擇。