內(nèi)科胸腔鏡對淋巴瘤的診斷價值及預(yù)后分析

張文宇 黃永康 黃建安

淋巴瘤是中國成年人及兒童死亡的主要原因之一，在其發(fā)生發(fā)展的過程，幾乎所有器官系統(tǒng)都可能受到影響，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、頭頸、胸部、腹部、性腺和骨骼等，其中胸部體征的出現(xiàn)往往是最早也是最常見的[1]，它通常表現(xiàn)為胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)腫大、肺腫塊等[2]。而在累及胸膜的淋巴瘤中，最常見的主要為彌漫性大B細胞淋巴瘤，其次是濾泡性淋巴瘤，發(fā)病率分別為60%和20%[3, 4]，雖然肺臟作為最常受淋巴瘤累及的器官，但以呼吸系統(tǒng)癥狀為首診的病人卻較為罕見[5]，常因骨轉(zhuǎn)移或血液系統(tǒng)受累就診，且此類患者的臨床癥狀多不典型，MPE的實驗室化驗，多難以明確診斷，在臨床的診治過程中易出現(xiàn)漏診誤診的情況[5, 6]。

資料與方法

收集2015年5月～2020年7月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科行MT手術(shù)的262例不明原因的胸腔積液患者，記錄其詳細的病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果及影像學(xué)資料。在MT手術(shù)之前，所有患者都接受了最初的診斷檢查，包括胸部計算機斷層掃描、胸腔穿刺等，但胸腔積液的病因仍未明確。在本研究中，我們回顧了7例由淋巴瘤引起的MPE患者。相關(guān)數(shù)據(jù)均以平均標準差(SD)或數(shù)字與百分比的方式表示，資料分析采用描述性統(tǒng)計方法。根據(jù)不同的因素對患者進行分層，包括年齡、性別、吸煙史、MT表現(xiàn)、分期、治療與否、胸膜積液性質(zhì)和CT影像等，并評估了MT表現(xiàn)(包括胸膜結(jié)節(jié)、胸膜充血、胸膜粘連、胸膜斑塊等)、年齡、性別、吸煙史、組織學(xué)類型、分期、MPE性質(zhì)和CT影像表現(xiàn)(包括液氣胸、肺不張、縱隔淋巴結(jié)腫大等)等與患者預(yù)后的關(guān)系。使用卡方檢驗估計可能的預(yù)后變量和生存率之間的關(guān)系，P值<0.05則結(jié)論有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究方案經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理審查委員會批準。

結(jié) 果

一、一般情況

在2005年7月至2014年6月期間，共有7例MPE患者病理診斷為NHL，其中6例經(jīng)初步胸膜活檢病理及免疫組化分析后明確診斷為NHL，1例在進行初次胸腔鏡檢查后不能得到正確的診斷，胸膜活檢僅給出非特異性胸膜炎的結(jié)果，但隨訪2月后經(jīng)皮肺穿刺活檢診斷為NHL?；颊呔鶠槟行?，年齡30～82歲(54.7±20.3歲)，病程1～25月(8.6±8.8月)。右側(cè)胸腔積液4例(57.1%)、雙側(cè)胸腔積液2例(28.6%)，左側(cè)胸腔積液1例(14.3%)；所有患者均因呼吸系統(tǒng)癥狀來院就診，包括咳嗽咳痰(n=5，71.4%)、胸悶(n=3，42.9%)、活動后喘息氣急(n=3，42.9%)，另有3例患者伴有胸痛(42.9%)，2例患者病程中存在發(fā)熱(28.6%)。每個病例最初都被診斷為轉(zhuǎn)移癌或炎癥性疾病。具體一般情況(見表1)。

表1 7例患者一般情況

二、影像學(xué)特征

7個患者均存在胸腔積液及肺部結(jié)節(jié)，其他肺部病變包括肺浸潤性病變6例，肺不張5例，液氣胸5例，縱隔淋巴結(jié)腫大4例，胸膜增厚3例，肺部條索狀影2例，縱隔包裹性積液1例。典型肺部影像學(xué)改變(見圖1)。

圖1 典型肺部影像學(xué)改變

三、胸腔積液特征

7例患者在MT手術(shù)前均經(jīng)胸腔穿刺術(shù)，引流出的胸水，其中4例為黃色(57.1%)，2例為血色(28.6%)，1例為橘紅色(14.3%)。根據(jù)Light的標準，7例患者胸腔積液均為滲出性，總蛋白為42.01±8.84 g/L，乳酸脫氨酶為846.67±1290.56 U/L，腺苷脫氨酶為17.79±11.18 U/L。有核細胞計數(shù)為5 313.86±7 380.54×106/L，淋巴細胞比例為71%±34%。所有病人的胸水細菌培養(yǎng)陰性，1例胸膜積液中發(fā)現(xiàn)惡性細胞，但無法確定其來源和類型，具體MPE特征(見表2)。

表2 7例患者MPE胸腔積液特征

四、胸腔鏡下表現(xiàn)

在被研究的7名患者中，在每個患者的胸膜腔內(nèi)或胸膜表面都可以觀察到一種或多種異常，其中胸膜結(jié)節(jié)5例(71.4%)，斑塊樣病變5例(71.4%)，胸膜粘連4例(57.1)，胸膜增厚2例(28.6%)，散在出血點1例(14.3%)，充血1例(14.3%)。具體表現(xiàn)(見表3)。典型胸腔鏡下特征(見圖2)。

表3 7例患者MT特征

圖2 典型胸腔鏡下表現(xiàn)

五、病理及免疫組化結(jié)果

7例患者胸膜活檢標本的組織病理學(xué)及免疫組化結(jié)果顯示均為NHL，其中4例為彌漫大B細胞淋巴瘤(57.1%)、2例為結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤(28.6%)、1例為NK/T細胞淋巴瘤(外周T型)(14.3%)，圖3為比例最多的彌漫性大B淋巴瘤患者的典型組織病理學(xué)變化，主要病理表現(xiàn)為：1) MPE中大小中等，核質(zhì)比高，染色質(zhì)分散較好，核仁相對突出的腫瘤細胞；2) 非典型淋巴細胞浸潤于纖維組織。相應(yīng)免疫組化結(jié)果為：LCA(+)，CD20(+)，CD79a(+)，CD10(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(散在弱+)，MUM1(-)，C-myc(90%+)，Ki-67(約80%+)，CK(-)，CD2(-)，CD3(-)，CD138(-)，TDT(-)，Cyclin D1(-)，CD23(-)，CD5(-)，EBER(-)。

圖3 典型彌漫性大B淋巴瘤患者的組織病理學(xué)變化

六、治療及預(yù)后

對本研究中7例病人進行了隨訪，直到他們死亡。7例患者中位生存時間為9.8個月(95%CI0.00～13.70)，總生存時間1～25月(8.6±8.8月)。7例患者中有4例接受了治療，包括化療及放療，其他3例患者未接受任何抗腫瘤治療。

(表4)顯示了可能影響總生存率的變量的單變量分析，不良預(yù)后因素包括MT下的胸膜粘連和胸膜斑塊改變、MPE中低總蛋白水平、CT表現(xiàn)液氣胸征象、有吸煙史、未治療。其他可能影響預(yù)后的不良因素如CT表現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大(見表4)。

表4 預(yù)后因素分析

結(jié)論和討論

在本研究中，7例患者均因呼吸系統(tǒng)癥狀(如咳嗽咳痰胸悶等)就診，最終經(jīng)胸腔鏡活檢行病理檢查確診為NHL。其肺部CT主要表現(xiàn)為胸腔積液7例，肺不張5例，液氣胸5例，肺浸潤性病變6例，縱隔淋巴結(jié)腫大4例。其他影像學(xué)表現(xiàn)包括縱隔包裹性積液1例，肺部條索狀影2例，胸膜增厚3例，這與文獻報道淋巴瘤CT影像學(xué)特征包括局限性肺泡渾濁、浸潤性彌漫性渾濁、肺不張和胸腔積液、部分患者有黏膜炎性改變相一致[7]。淋巴瘤患者胸部CT表現(xiàn)不具有特異性，診斷價值不高，但可指導(dǎo)后續(xù)活檢，提高診斷率[8, 9]。

惡性胸腔積液在淋巴瘤病人中發(fā)生率高達20%～30%，胸腔積液可表現(xiàn)為雙側(cè)，或者是單側(cè)[4][10]。NHL患者的胸腔積液多由于淋巴瘤直接浸潤胸膜而產(chǎn)生[11]，而HL患者的胸腔積液產(chǎn)生則多為胸導(dǎo)管的梗阻和淋巴引流機制的受損所致[12]。有報道稱合并有MPE的淋巴瘤患者的中位生存期明顯較短，提示MPE的出現(xiàn)是淋巴瘤的危險因素，同時，它也是化療后，疾病復(fù)發(fā)和生存率下降的預(yù)測因子[7, 12, 13]。

以往研究提示淋巴瘤患者MPE的ADA以及LDH水平明顯上升，偶可在MPE中找到惡性細胞[14, 15]，在本研究中7例患者胸腔積液均為滲出液，且 6 例患者胸水癌胚抗原( CEA) 值均在正常參考值范圍內(nèi)，3例患者乳酸脫氫酶(LDH)高于正常參考值范圍，但可能由于患者胸腔積液中淋巴瘤細胞計數(shù)較低、形態(tài)特性與反應(yīng)性增生的淋巴細胞相近[4, 11]，本研究中僅有1例患者胸水細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，所以單從MPE的性狀、化驗指標及細胞學(xué)檢查方面來診斷疾病仍有一定的困難。

胸腔鏡胸膜活檢以其全面觀察、準確獲取組織標本、病灶微創(chuàng)、并發(fā)癥率低的優(yōu)勢成為診斷惡性胸腔積液的一種有價值和安全的手段[8]。多個臨床研究證實MT在診斷惡性胸膜間皮瘤、復(fù)雜性胸腔膿腫、胸膜結(jié)核等方面均有不同的表現(xiàn)[8, 16-18]。而在本研究中，7例淋巴瘤患者均因肺部癥狀而就診，對MPE的化驗及細胞學(xué)檢查未有明確的診斷，最終6例在胸腔鏡下行胸膜活檢從而病理確診，證明MT對非霍奇金淋巴瘤的診斷效率為85.7%，這些患者胸腔鏡下的表現(xiàn)分別為：胸膜結(jié)節(jié)5例，充血1例，斑塊樣病變5例，胸膜增厚2例，胸膜粘連4例，散在出血點1例。從上述鏡下表現(xiàn)我們可以發(fā)現(xiàn)淋巴瘤胸腔積液病人MT鏡下表現(xiàn)以胸膜結(jié)節(jié)、胸膜斑塊以及胸膜黏連為主，雖缺乏特異性但在臨床MT鏡下發(fā)現(xiàn)類似改變時仍應(yīng)考慮患者淋巴瘤可能。

同時，我們在這個回顧性隊列研究中分析了這7例在MT后診斷為淋巴瘤的患者的生存期，并對可能影響患者總生存率的變量進行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)7例患者中位生存期為9.8個月(95%置信區(qū)間：0.00-13.70)，總生存時間1～25個月。MT下觀察到的胸膜粘連和胸膜斑塊可能是淋巴瘤患者的不良預(yù)后因素，而MT下其他改變征象，如胸膜結(jié)節(jié)、胸膜充血和胸膜增厚，則與淋巴瘤的預(yù)后無關(guān)。這一預(yù)后因素的研究結(jié)果在之前的研究中均未曾提及，考慮到較其他累及胸膜疾病而言，胸膜粘連和胸膜斑塊這兩種MT鏡下改變有一定的特異性，這一結(jié)論的得出也是合乎情理的。此外，我們還發(fā)現(xiàn)MPE中的低總蛋白水平、CT表現(xiàn)液氣胸征象、有吸煙史、未經(jīng)治療等，均可能是NHL的重要不良預(yù)后因素。

綜上所述，淋巴瘤在發(fā)生發(fā)展的過程中多浸潤患者肺部，導(dǎo)致一系列肺部體征的出現(xiàn)，其中以MPE最為典型。在本例研究中，7例患者均以肺部體征就診，CT均表現(xiàn)出單側(cè)或雙側(cè)的胸腔積液，并接受胸腔鏡下胸膜活檢后6例病理診斷為NHL。雖患者MT鏡下表現(xiàn)缺少一定的特異性但最終均病理明確了診斷，診斷陽性率高達85.7%，證明MT對淋巴瘤誘導(dǎo)的MPE具有較高的診斷價值，是安全的臨床確診手段。同時，在MT下胸膜粘連和胸膜斑塊、MPE中低總蛋白水平、CT表現(xiàn)液氣胸征象、有吸煙史、未治療等，均可能是MPM的不良預(yù)后因素。本研究也存在一定的局限性:1) 非前瞻性研究，所有數(shù)據(jù)都是收集和回顧性分析；2) 樣本量小，僅納入7例伴有MPE的NHL患者，存在一定的假陽性結(jié)果可能；3) 沒有其他對照組如良性胸膜疾病、肺癌的數(shù)據(jù)，無法計算MT診斷淋巴瘤誘導(dǎo)的MPE的敏感性和特異性。未來需要更多的前瞻性研究和更大的受試者隊列來驗證目前的結(jié)論。