CaNO聯(lián)合FeNO在支氣管哮喘診斷中的價(jià)值研究

許重英 李秀

支氣管哮喘是由多種炎癥細(xì)胞參與的慢性炎癥性氣道疾病，其診斷主要依據(jù)臨床癥狀、體征及肺功能檢查。肺功能檢查可以評(píng)估氣流阻塞程度，但不能衡量氣道炎癥水平及部位。檢測(cè)氣道炎癥的方法包括支氣管鏡黏膜活檢、肺泡灌洗及誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查等，均不便在門診廣泛開(kāi)展[1]。FeNO自應(yīng)用臨床30年來(lái)，作為氣道嗜酸性炎癥標(biāo)志物，與哮喘有著密切的關(guān)系，可反應(yīng)中央大氣道炎癥水平。此外，F(xiàn)eNO檢測(cè)具有簡(jiǎn)易、無(wú)創(chuàng)、安全、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于臨床，有助于哮喘的輔助診斷及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)氣道炎癥變化。進(jìn)一步分析FeNO來(lái)源部位，發(fā)現(xiàn)CaNO反應(yīng)外周肺泡組織炎癥，其臨床價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。本研究旨在探討CaNO聯(lián)合FeNO在支氣管哮喘患者中的診斷價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

選取2018年11月至2020年6月合肥市第一人民醫(yī)院本部及南區(qū)呼吸內(nèi)科門診就治的疑似哮喘患者作為篩選對(duì)象，分別予以FeNO、CaNO及肺功能(舒張?jiān)囼?yàn))檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡14歲～70歲，性別不限；② 具有反復(fù)發(fā)作的胸悶、喘息、氣急或慢性咳嗽等呼吸道癥狀，或伴有氣道高敏反應(yīng)性(油煙、冷空氣等刺激易引起咳嗽)，經(jīng)胸片或胸部CT檢查排除肺部炎癥；③ 能配合FeNO、CaNO、肺功能和支氣管舒張?jiān)囼?yàn)檢查，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 近1月內(nèi)使用激素或有上呼吸道感染病史；② 伴有慢性心肺疾病或其他可引起胸悶、喘息、氣急、慢性咳嗽等癥狀的疾??；③ 吸煙者。

二、研究方案設(shè)計(jì)

首先對(duì)入組對(duì)象進(jìn)行FeNO及CaNO檢測(cè)，然后進(jìn)行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)檢查，根據(jù)2018年GINA指南支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)，將90例患者分為哮喘組及非哮喘組，繪制ROC曲線，分別計(jì)算FeNO、CaNO及聯(lián)合檢測(cè)在哮喘診斷中的敏感度、特異度。

三、檢測(cè)指標(biāo)及方法

FeNO、CaNO檢測(cè)：受試者在測(cè)試前3小時(shí)不得食用西蘭花、生菜、芥藍(lán)、萵苣、芹菜以及熏腌類食品，前1小時(shí)不得飲食、抽煙、劇烈運(yùn)動(dòng)。檢測(cè)前詳細(xì)對(duì)患者介紹操作步驟，確保患者在安靜狀態(tài)下能一次性獨(dú)立完成檢測(cè)。采用無(wú)錫尚沃公司納庫(kù)侖呼氣分析儀(型號(hào)：Sunvou-P100)，讓患者手持吸氣過(guò)濾器，呼出肺內(nèi)余氣，將濾嘴罩住口部后，深吸氣(達(dá)肺總量)使笑臉移動(dòng)至下方，立即平穩(wěn)呼氣6～10秒，使“笑臉”保持在藍(lán)框中。分別檢測(cè)呼氣流速在50 mL/s、200 mL/s時(shí)的呼氣NO濃度，系統(tǒng)自動(dòng)分析并測(cè)算出FeNO及CaNO值。FeNO、CaNO檢測(cè)應(yīng)在肺功能檢查前完成。

肺功能(支氣管舒張?jiān)囼?yàn))檢查：采用德國(guó)耶格公司生產(chǎn)的肺功能儀(型號(hào)：MasterScreen PFT System)，指導(dǎo)患者正確吹氣，要求每次檢查須流速容量環(huán)曲線達(dá)標(biāo)3次，且最佳2次變異率應(yīng)≤5%。將患者年齡、身高、體重錄入計(jì)算機(jī)中，由計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算出肺活量、第1秒用力呼氣容積(FEV1)等參考值。對(duì)納入對(duì)象行支氣管舒張實(shí)驗(yàn)檢查：吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑400 μg，15 min后再次肺功能檢查，如患者FEV1改善≥12%且絕對(duì)值≥200 mL為舒張實(shí)驗(yàn)(+)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、資料特征

收集符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共90例：非哮喘組47例、哮喘組43例，兩組患者一般資料(見(jiàn)表1)。

表1 非哮喘組與哮喘組的臨床特征

二、CaNO、FeNO診斷哮喘的臨界值

本研究結(jié)果提示CaNO診斷哮喘的臨界值為7.15 ppb，此時(shí)的敏感性為72.1%，特異性為70.2%，ROC曲線下面積為0.761(95%置信區(qū)間：0.661～0.860)。

FeNO診斷哮喘的臨界值為28.5ppb，敏感性為72.1%，特異性為74.5%，ROC曲線下面積為0.803(95%置信區(qū)間：0.714～0.892)。

三、單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)哮喘的診斷效能對(duì)比

通過(guò)FeNO、CaNO單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，采用聯(lián)合檢測(cè)的敏感性為81.4%，特異性為83.0%，ROC曲線下面積為0.890(95%置信區(qū)間：0.825～0.956)，較單獨(dú)檢測(cè)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)圖1)。

圖1 單獨(dú)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)ROC曲線分析

討 論

哮喘是常見(jiàn)的、慢性呼吸道炎癥疾病，全球哮喘患者至少有3億人，我國(guó)約3000萬(wàn)人。盡管我國(guó)哮喘控制率逐年改善，但仍有近60%的患者未達(dá)到GINA指南定義的良好控制[2]。哮喘的早期診斷對(duì)于疾病的控制尤為重要，目前，肺功能檢查是評(píng)估氣道反應(yīng)性的主要手段，但部分患者氣道反應(yīng)性與病情嚴(yán)重程度及氣流受限程度不一致，降低了肺功能檢查對(duì)早期哮喘的診斷效能[3]。氣道炎癥是哮喘的發(fā)病基礎(chǔ)，且炎癥狀態(tài)與疾病控制水平相關(guān)，所以直接檢測(cè)氣道炎癥可能更適用于哮喘的診斷。

NO是機(jī)體產(chǎn)生的一種生物調(diào)節(jié)因子，以L-精氨酸為前體，在一氧化氮合成酶(NOS)的作用下合成。體內(nèi)NOS有三種亞型：內(nèi)皮性NOS(eNOS)、神經(jīng)性NOS(nNOS)、誘導(dǎo)性NOS(iNOS)[4]。3種亞型廣泛存在于各種細(xì)胞內(nèi)，但iNOS為呼出氣NO合成的主要亞型，受炎癥刺激后，經(jīng)多重炎癥因子激活后持續(xù)表達(dá)時(shí)間長(zhǎng)，合成大量的NO并參與炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道中的NO主要來(lái)源于氣道上皮細(xì)胞，可以由上皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞)、平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生[5]。

目前，關(guān)于FeNO診斷哮喘截?cái)嘀瞪杏袪?zhēng)議，GIAN指南指出FeNO≥50 ppb考慮嗜酸性氣道炎癥。本研究結(jié)果顯示FeNO診斷哮喘的截?cái)嘀禐?8.5 ppb，敏感性為72.1%，特異性為74%，ROC曲線下面積為0.802，與Chen F J、趙彥超等的研究結(jié)果差異較大[6-7]，分析可能與患者年齡，配合程度、儀器及檢測(cè)技術(shù)等因素有關(guān)。本研究中部分非哮喘患者FeNO值及CaNO值高于截?cái)嘀担慌懦喜⑦^(guò)敏性鼻炎或其他氣道炎癥性疾病，如慢性咳嗽、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎等。

有研究表明，近端大氣道NO產(chǎn)生速率和遠(yuǎn)端氣道NO之間沒(méi)有顯著的相關(guān)性，說(shuō)明FeNO和CaNO提供了獨(dú)立的信息[8]。CaNO指呼氣流速在200 mL/s時(shí)測(cè)得的肺泡氣NO濃度，反應(yīng)肺泡組織炎癥水平。Yoko Sato[9]研究表明未經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者近端和遠(yuǎn)端氣道上皮細(xì)胞中iNOS mRNA表達(dá)明顯高于治療后的哮喘患者，且治療前CaNO和遠(yuǎn)端氣道上皮細(xì)胞內(nèi)iNOS mRNA有相關(guān)性(r=0.83,P<0.01)，而治療后相關(guān)性消失，提示CaNO可反映未經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療哮喘患者遠(yuǎn)端氣道炎癥水平。

關(guān)于CaNO診斷哮喘的研究目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道，此前Cameli P.報(bào)道健康成人CaNO的正常值為(4.7±2.3)ppb[10]，而另一名學(xué)者報(bào)道的正常值為(3.1±1.2)ppb[11]，同時(shí)還有研究表明CaNO和年齡有相關(guān)性(r=0.28,P=0.007)，尤其在女性患者(r=0.51,P=0.001)[12]。Zsófia Lázár研究[13]表明哮喘患者CaNO明顯升高(4.08vs. 2.42P<0.001)，與RV/TLC(r=0.58,p<0.001)，F(xiàn)EF 25～75%(r=-0.36，P=0.02)顯著相關(guān)。本研究結(jié)果表明，相比于非哮喘患者，哮喘患者CaNO值明顯升高，當(dāng)CaNO診斷哮喘的臨界值為7.15 ppb，敏感性為72.1%，特異性為70.2%，AUC為0.761，其診斷效能與FeNO相似。考慮小氣道缺乏軟骨，平滑肌較多，管徑小，管壁薄，在哮喘的早期即可因炎癥累及引起功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致CaNO升高。因此，對(duì)于具有典型哮喘臨床特征的患者，即使舒張?jiān)囼?yàn)陰性，也可結(jié)合CaNO升高水平，考慮哮喘的診斷。

有研究表明CaNO值升高，主要見(jiàn)于未控制的哮喘[14]，且與哮喘急性加重相關(guān)，說(shuō)明外周氣道功能障礙和炎癥可能與疾病未控相關(guān)[15]。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管痙攣和CaNO的相關(guān)性，支持小氣道功能障礙可能與氣道高反應(yīng)性相關(guān)[15]。Scichilone N的研究結(jié)果顯示 CaNO升高和哮喘的未控、難治性哮喘、哮喘夜間癥狀和急性加重風(fēng)險(xiǎn)有密切關(guān)系[16]。本研究結(jié)果提示CaNO、FeNO聯(lián)合檢測(cè)效能高于單獨(dú)檢測(cè)，其原因考慮為哮喘是異質(zhì)性疾病，氣道炎癥變化存在時(shí)相上的差異，不同患者炎癥部位不同，因而FeNO、CaNO升高程度不同，所以聯(lián)合檢測(cè)有助于提高診斷效能。

綜上所述，F(xiàn)eNO和CaNO檢測(cè)有助于哮喘的診斷，且可提示氣道炎癥部位，聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷效能，有助于制定針對(duì)性治療方案，值得在哮喘管理中廣泛應(yīng)用。本研究存在一定的局限性，如以舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性為支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在一定的漏診率，影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。此外，樣本量小，有待多中心大樣本研究再次驗(yàn)證。