血清SAA、HMGB1對(duì)小兒重癥肺炎預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

肖飛 張鵬 王潤(rùn)智

肺炎為臨床常見病、多發(fā)病，主要是各類病原微生物感染所致終末氣道肺泡、肺間質(zhì)炎癥[1]。小兒免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)發(fā)育不成熟，抵抗力、免疫力低，易出現(xiàn)病原體感染，引發(fā)肺炎。小兒肺炎中，7%～13%可進(jìn)展至重癥肺炎，除呼吸系統(tǒng)癥狀外，還可引發(fā)其它系統(tǒng)功能障礙，如消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重影響，甚至死亡[2]。促炎及抑炎反應(yīng)失衡為小兒重癥肺炎發(fā)生關(guān)鍵，而準(zhǔn)確了解病情、預(yù)測(cè)預(yù)后，在阻斷炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)、緩解癥狀方面有重要意義。既往多采用血清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)評(píng)估預(yù)后，但大多患兒年齡小，免疫功能發(fā)育不完善，這些指標(biāo)檢測(cè)易出現(xiàn)較大范圍生理波動(dòng)，影響評(píng)估準(zhǔn)確性[3-4]。血清淀粉樣蛋白A(Serum amyloid A protein，SAA)是一種急時(shí)相蛋白分子，主要分泌自肝臟，炎癥反應(yīng)發(fā)生48 h內(nèi)可快速提升，疾病緩解期迅速下降，是反映早期感染性疾病的敏感性炎癥因子[5]。高遷移率族蛋白B1(High mobility group protein B1，HMGB1)是一種免疫細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)，其濃度變化與炎癥程度呈正相關(guān)，近年來已成為危重醫(yī)學(xué)研究一個(gè)熱點(diǎn)[6]。HMGB1屬于晚期炎癥因子，通常在病原菌感染后24 h才逐漸分泌增加，高峰持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。目前，臨床就小兒重癥肺炎預(yù)后預(yù)測(cè)中血清SAA、HMGB1水平檢測(cè)價(jià)值研究較少。本研究選取180例重癥肺炎患兒，分析其血清SAA、HMGB1水平檢測(cè)在預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值，具有一定創(chuàng)新性。

資料與方法

一、對(duì)象

回顧性分析2017年6月～2020年2月本院180例重癥肺炎患兒的臨床資料，作為研究組。180例患兒中，男118例，女62例；年齡3～12歲，平均(6.28±1.07)歲；病程1～6 d，平均(3.25±0.75)d。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)(第8版)》[7]中小兒重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 一般情況不良，食欲不振或脫水；② 存在意識(shí)障礙；③ 呼吸頻率加快，>50次/min；④ 存在呻吟、發(fā)紺、鼻翼煽動(dòng)或三凹征；⑤ 脈搏血氧飽和度≤0.92；⑥存在胸腔積液或胸外并發(fā)癥；(2)年齡3～12歲，男女不限；(3)入住兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(Pediatric intensive care unit，PICU)時(shí)間≥24 h；(4)臨床資料完整，可完成隨訪研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并先天性疾病，如先天性心臟病等；(2)患有支氣管異物、結(jié)核感染等疾病；(3)存在血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾??；(4)患有惡性腫瘤、重要臟器嚴(yán)重功能障礙；(5)入院前已接受激素、免疫制劑等藥物治療；(6)患有嚴(yán)重精神疾病。

二、方法

1 血清SAA、HMGB1水平檢測(cè) 180例患兒分別在入PICU后24 h，抽取3 mL清晨空腹靜脈血，避光室溫下靜置15 min。3 000 r/min離心，離心半徑8 cm，共5 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱(海爾公司)內(nèi)凍存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清SAA、HMGB1水平，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，實(shí)驗(yàn)操作在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行。

2 治療方法 180例患兒入院確診后均給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染(病原學(xué)結(jié)果明確后，按照藥敏結(jié)果調(diào)整)、營養(yǎng)支持、止咳、祛痰、擴(kuò)張支氣管、糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡治療，必要時(shí)給予機(jī)械通氣等綜合治療。

3 臨床資料收集及分組 收集180例患兒一般資料，除入組時(shí)年齡、性別、病程外，還包括入PICU后24 h心率(上海尚尤實(shí)業(yè)有限公司心率測(cè)試儀檢測(cè))、呼吸頻率(德國耶格公司肺功能儀檢測(cè))、體溫(上海華辰醫(yī)用儀表有限公司電子體溫計(jì)測(cè)量)、血漿白細(xì)胞計(jì)數(shù)(希森美康XN9000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè))等。180例患兒按照入組6個(gè)月時(shí)臨床預(yù)后結(jié)局，分為預(yù)后良好組(n=132)、預(yù)后不良組(n=48)。其中，預(yù)后良好定義：痊愈出院，至研究截至?xí)r仍無病存活，且無遺留后遺癥。預(yù)后不良定義：研究期間因病死亡，或研究期間存活但遺留后遺癥而影響生活質(zhì)量，其中后遺癥包括肺不張、肺膿腫形成、氣道重塑等[8]。

三、觀察指標(biāo)

觀察預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患兒一般資料(年齡、性別、病程、心率、呼吸頻率、體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù))及血清SAA、HMGB1水平，評(píng)估血清SAA、HMGB1水平對(duì)小兒重癥肺炎預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組一般資料及血清SAA、HMGB1水平比較

預(yù)后良好組與預(yù)后不良組性別、年齡、病程、心率、呼吸頻率、體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；預(yù)后良好組血清SAA、HMGB1水平低于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組一般資料及血清SAA、HMGB1水平的對(duì)比

二、 影響小兒重癥肺炎預(yù)后的多因素分析

以表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量(血清SAA、HMGB1水平)，以小兒重癥肺炎預(yù)后為因變量(賦值：預(yù)后良好=1，預(yù)后不良=2)，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血清SAA、HMGB1水平為小兒重癥肺炎預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表2)。

表2 小兒重癥肺炎預(yù)后危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

三、血清SAA、HMGB1水平及兩者聯(lián)合對(duì)小兒重癥肺炎預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線顯示，血清SAA、HMGB1水平及兩者聯(lián)合檢測(cè)診斷小兒重癥肺炎預(yù)后的AUC分別為0.803、0.812、0.923；血清SAA、HMGB1水平聯(lián)合檢測(cè)對(duì)小兒重癥肺炎預(yù)后的診斷靈敏度、準(zhǔn)確度均高于各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)(見表3、圖1)。

表3 血清SAA、HMGB1水平及兩者聯(lián)合診斷預(yù)后的ROC曲線參數(shù)

圖1 血清SAA、HMGB1水平及兩者聯(lián)合對(duì)小兒重癥肺炎預(yù)后診斷價(jià)值ROC曲線

討 論

目前，小兒肺炎已發(fā)展成為國內(nèi)兒科門診就診第一位原因，患病率較高[9]。小兒胸腔小，胸廓活動(dòng)范圍受限，加上呼吸中樞調(diào)節(jié)呼吸頻率作用不完善、免疫功能發(fā)育不健全等，易感染病原菌，出現(xiàn)重癥肺炎的風(fēng)險(xiǎn)較高[10]。小兒重癥肺炎可導(dǎo)致機(jī)體缺氧，易并發(fā)心力衰竭、膿毒血癥等疾病，近年來盡管預(yù)后水平有一定改善，但病死率仍較高[11-12]。究其原因，除病原菌感染外，機(jī)體炎癥反應(yīng)致多種細(xì)胞炎性因子過度分泌，也發(fā)揮重要作用。而如何盡早判斷病情、預(yù)測(cè)預(yù)后，是改善患兒救治效果的關(guān)鍵。既往臨床多采用白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白等傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)評(píng)估病情及預(yù)后，但預(yù)測(cè)預(yù)后的靈敏度、特異度不高[13]；細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)雖具有較高準(zhǔn)確度，但也存在耗時(shí)長(zhǎng)、操作難度大等缺點(diǎn)，在預(yù)后預(yù)測(cè)上有一定局限性。因此，臨床采取積極措施，探尋敏感指標(biāo)，以準(zhǔn)確有效預(yù)測(cè)小兒重癥肺炎預(yù)后，指導(dǎo)臨床診療，促進(jìn)康復(fù)，具有重要意義。

SAA是一種急性期反應(yīng)蛋白，屬于較新穎的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，在炎癥反應(yīng)中反應(yīng)較快。較多炎性細(xì)胞因子均可促進(jìn)肝臟分泌SAA，促使4～5 h內(nèi)血清濃度快速提升1 000倍，半衰期僅50 min，故機(jī)體炎癥得到控制后可快速下降，這些特點(diǎn)使得SAA具有較高檢測(cè)靈敏度。研究也發(fā)現(xiàn)，機(jī)體感染初期，血清SAA升高幅度較C反應(yīng)蛋白、降鈣素原高，更為靈敏[14]。還有研究提出血清SAA檢測(cè)在較多心血管疾病預(yù)后判斷中有積極作用，如冠心病[15]、心力衰竭[16]等，且利于評(píng)估腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移[17]。張慧等[18]還證實(shí)支原體肺炎患兒中，血清SAA水平與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)(r=-0.613，P<0.001)。但臨床就小兒重癥肺炎中血清SAA水平檢測(cè)對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值研究及報(bào)道較為少見。本研究中，預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患兒在年齡、性別、病程、心率、呼吸頻率、體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)上差異不顯著；但與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組血清SAA水平升高更明顯，這說明在感染早期患兒血清SAA水平便有不同程度升高，且在不同預(yù)后患兒中差異顯著，提示血清SAA水平檢測(cè)可作為判斷患兒預(yù)后的輔助指標(biāo)之一應(yīng)用于臨床。此外，多因素Logistic回歸分析顯示，血清SAA水平為小兒重癥肺炎預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ROC曲線也顯示，血清SAA水平預(yù)測(cè)小兒重癥肺炎預(yù)后的價(jià)值較高，AUC為0.803，最佳截?cái)嘀?15.52 mg/L時(shí)，特異度、靈敏度、準(zhǔn)確度分別為71.11%、80.00%、76.67%，這些結(jié)果均說明血清SAA水平檢測(cè)對(duì)小兒重癥肺炎預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

HMGB1是一種免疫細(xì)胞活化后分泌的炎癥介質(zhì)，在機(jī)體組織損傷、炎癥反應(yīng)擴(kuò)大中發(fā)揮重要作用，可與其它炎性介質(zhì)互相作用，且可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，影響凝血、纖溶系統(tǒng)功能[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肺炎小鼠存在HMGB1高表達(dá)，且與死亡率密切相關(guān)[20]。還有研究發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1水平在肺纖維化、急性肺損傷等疾病中也出現(xiàn)異常升高[21]。目前，HMGB1為急危重癥一個(gè)研究熱點(diǎn)，但尚未發(fā)現(xiàn)HMGB1與其他炎癥反應(yīng)指標(biāo)(如SAA)在小兒重癥肺炎預(yù)后預(yù)測(cè)的靈敏度、特異度等方面比較研究。本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好組血清HMGB1水平較預(yù)后不良組低，這說明血清HMGB1水平檢測(cè)可能在小兒重癥肺炎預(yù)后評(píng)估中有一定價(jià)值。多因素Logistic回歸分析顯示血清HMGB1水平為預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ROC曲線也顯示，血清HMGB1水平診斷預(yù)后的價(jià)值較高，AUC值為0.812，最佳截?cái)嘀?30.55 ng/mL時(shí)，特異度、靈敏度、準(zhǔn)確度分別為87.78%、80.00%、84.44%，這提示血清HMGB1水平預(yù)測(cè)在預(yù)測(cè)小兒重癥肺炎預(yù)后上有臨床意義。另外，考慮到小兒重癥肺炎感染病原體種類較多，免疫應(yīng)答激活后，免疫反應(yīng)下降，增加炎性反應(yīng)程度判斷難度，單一指標(biāo)對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)效果有限。故本研究還分析了血清SAA、HMGB1水平聯(lián)合檢測(cè)時(shí)對(duì)小兒重癥肺炎預(yù)后的診斷效能，ROC曲線顯示，兩者聯(lián)合時(shí)AUV為0.923，靈敏度、準(zhǔn)確度均高于各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)，特異度下降不顯著，在80%以上。這些結(jié)果說明，血清SAA、HMGB1水平檢測(cè)在小兒重癥肺炎預(yù)后預(yù)測(cè)中發(fā)揮重要作用，且聯(lián)合檢測(cè)時(shí)價(jià)值更高，原因可能是兩種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可實(shí)現(xiàn)優(yōu)劣互補(bǔ)，同時(shí)進(jìn)行炎癥早期、晚期評(píng)估，以便觀察病情變化，提升對(duì)患兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，小兒重癥肺炎血清SAA、HMGB1水平檢測(cè)利于預(yù)測(cè)預(yù)后，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)價(jià)值更顯著。本研究不足之處在于所選樣本量較少，研究結(jié)果仍有待進(jìn)行大樣本前瞻性、多中心研究。