兩性霉素B臨床藥理研究概述

黃志偉 張菁

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，上海 200040)

近年來，隨著免疫缺陷人群的增加、免疫抑制劑和抗腫瘤藥物使用的增多，侵襲性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)發(fā)病率呈上升趨勢[1-2]，其診斷困難，花費(fèi)巨大，已經(jīng)成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。盡管棘白菌素類和吡咯類抗真菌藥物為IFI提供了其他選擇，但使用了半個多世紀(jì)的兩性霉素B (amphotericin B, AmB)，其耐藥菌株仍很少見，目前仍是治療IFI最基本和有效的抗真菌藥物。AmB的作用機(jī)制一般認(rèn)為是通過AmB與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，形成貫通細(xì)胞膜的管狀離子通道，使得胞內(nèi)鉀離子等外流而引起真菌死亡[3-4]。近年來，也有學(xué)者提出其更重要的作用機(jī)理是AmB與麥角固醇簡單結(jié)合從而殺滅真菌[5]，并提出“固醇海綿”模型，通過固態(tài)核磁共振(solid-state NMR，SSNMR)技術(shù)支持“固醇海綿”模型結(jié)構(gòu)推斷，并通過透射電子顯微鏡直接觀察到AmB膜外大型聚集體。并且改進(jìn)SSNMR技術(shù)發(fā)現(xiàn)膜外AmB聚合物從磷脂雙層中攝取麥角甾醇，殺死真菌細(xì)胞[6]?，F(xiàn)對AmB藥動學(xué)特征、不良反應(yīng)和用法用量進(jìn)行臨床藥理學(xué)相關(guān)內(nèi)容綜述，為AmB特殊人群的治療及不良反應(yīng)的預(yù)防提供參考。

1 藥動學(xué)

1.1 暴露量

AmB胃腸道吸收<5%。13例患者連續(xù)2 d口服1.6～5 g AmB，血漿AmB濃度僅為0.04～0.5 mg/L[7]。肌肉注射吸收也很差，且具有極強(qiáng)的刺激性，不適用于人體。在0.6 mg·kg-1·d-1的劑量下靜脈滴注2 h，血漿總量AmB峰濃度為1.43 mg/L，谷濃度為0.25 mg/L，藥時曲線下面積(area under the concentration-time curve, AUC)為46.6 mg·h/L(見表1)[8]，游離AmB峰濃度為0.06 mg/L，游離AmB的AUC為1.22 mg·h/L[9]。

表1 部分人群兩性霉素B藥動學(xué)參數(shù)

1.2 分布

AmB血漿蛋白結(jié)合率>95%，主要是低密度脂蛋白、白蛋白和α1-酸性糖蛋白，表現(xiàn)為濃度依賴性，蛋白結(jié)合率隨著AmB濃度的增加而增加[9-10]。表觀分布容積可達(dá)0.5～2.0 L/kg[11]。各組織AmB濃度如表2所示，肝臟回收率最高，達(dá)27.5%，脾臟、肺、腎臟、心臟、腦和胰腺分別為5.2%、3.2%、1.5%、0.4%、0.3%和0.2%[12]。鞘內(nèi)注射可提高腦脊液局部濃度，但多次給藥后AmB的腦脊液半衰期增加[13]。

1.3 代謝

目前為止尚未檢測到AmB的代謝產(chǎn)物。

1.4 消除

AmB的總清除率為10～30 mL·h-1·kg-1 [14]，腎清除率約占1/3[8]。其藥動學(xué)特征符合三房室模型，β相半衰期為24～48 h，γ相半衰期長達(dá)15 d[15-16]，可能是因為AmB儲存于外周組織而后極緩慢釋放。健康受試者7 d尿液回收率有20.6%，糞便回收率達(dá)42.5%[8]。部分AmB從膽汁排泄(見表2)。

2 特殊人群

2.1 孕婦及哺乳期婦女

AmB可穿過胎盤，子宮組織、臍帶血和羊水中均有一定濃度(見表2)[17]。美國食品和藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)將其劃分為B類，在動物的生殖研究中沒有發(fā)現(xiàn)AmB對胎兒造成傷害的證據(jù)，少量病例報道孕婦使用AmB成功治療全身性真菌感染，對胎兒無明顯影響。但動物研究并不總是能夠預(yù)測人類的情況，并且尚未在孕婦中進(jìn)行充分的對照研究。因此，只有在明確指征的情況下，才考慮在懷孕期間使用AmB。

盡管尚不清楚AmB是否會通過乳汁分泌，但其蛋白結(jié)合率高、分子量大、口服幾乎不吸收，并且已直接在嬰兒的口腔中使用[18]，因此部分學(xué)者認(rèn)為AmB可用于哺乳期婦女[19-20]。但許多藥物可從人乳中分泌，并且考慮到AmB的潛在毒性，部分學(xué)者建議哺乳期婦女停止哺乳。

2.2 兒童

AmB在兒童中的藥動學(xué)變異很大(見表1)，清除率與年齡呈負(fù)相關(guān)，8個月至9歲兒童的總清除率為34 mL·h-1·kg-1，9～14歲兒童的總清除率為14 mL·h-1·kg-1 [21]。在使用1 mg/kg的劑量后，峰濃度往往在1.5～3.0 mg/L[22]。β相半衰期為9～26 h，γ相半衰期長達(dá)15 d[23]。據(jù)報道，AmB半衰期在治療過程中會增加，尤其是在早產(chǎn)兒中，隨著治療時間的延長可能發(fā)生組織積累[24]。新生兒的腦脊液滲透性顯著提高，腦脊液濃度達(dá)到血漿濃度的40%～90%[25]。兒童中沒有不同于成人的不良反應(yīng)報道。兒童患者用藥時，劑量應(yīng)限制在有效治療方案下的最小劑量。

2.3 腎功能損傷患者

在同等劑量下，兩例重度腎功能損傷患者AmB的血漿濃度與腎功能正?；颊呦嗨疲?例偏高[26]。腎功能損傷患者不需要調(diào)整劑量，但應(yīng)以較小的日劑量(即5～10 mg)開始治療。腎功能損傷的患者，快速輸注(40～50 min)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的高鉀血癥和潛在的致命性心律失常[27]，必須以低速率輸注AmB(4～6 h)。

2.4 腎臟替代治療患者

血液透析患者應(yīng)用AmB透析清除率為3.4～10 mL·h-1·kg-1 [28]，高通量血液透析患者AmB透析清除率為12～17 mL·h-1·kg-1 [29]，透析前后血漿藥物濃度未改變。重癥連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous haemofiltration，CVVH)患者AmB的峰濃度和AUC為CVVH前的1/2，清除率達(dá)349 mL·h-1·kg-1，消除半衰期為9.35 h(見表1)[30]。

2.5 肝功能損傷患者

尚無肝功能損傷患者AmB藥動學(xué)報道。犬類模型顯示膽道阻塞使AmB血漿濃度升高19%[31]。

2.6 體外膜肺氧合患者

病例報道顯示1例接受1 mg·kg-1·d-1AmB治療的體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)患者，藥物濃度維持在治療范圍內(nèi)[32]。

3 不良反應(yīng)

3.1 腎毒性

腎毒性是AmB在臨床上最重要的不良反應(yīng)，兩項Meta分析顯示發(fā)生率分別為26%和34%[33-34]，主要表現(xiàn)為血尿素氮和血肌酐明顯升高。AmB導(dǎo)致腎毒性是通過誘導(dǎo)腎血管收縮和與上皮細(xì)胞膜的直接作用，從而引起腎小球濾過率下降和腎小管功能障礙[35]。腎毒性的潛在危險因素包括：每日劑量、累積劑量、脫水狀態(tài)、基線腎功能、合并使用腎毒性藥物(如環(huán)孢素)等。常常停藥后可逆，但累積劑量超過4 g或合并使用其他腎毒性藥物可造成永久性損傷。

腎毒性可以早期發(fā)現(xiàn)，腎功能異常之前常會出現(xiàn)低鉀血癥、低鎂血癥、腎小管酸中毒和多尿等。在使用AmB之前補(bǔ)鈉，可以降低發(fā)生腎毒性的風(fēng)險。補(bǔ)充堿性藥物可以減少腎小管酸中毒。但加用甘露醇或者降低輸注速率并不能改變AmB的腎毒性[36-37]。

3.2 低鉀血癥

低鉀血癥發(fā)生率為17%～43%[38-40]，呈劑量依賴性，可能是由于AmB與腎小管集合管細(xì)胞的結(jié)合導(dǎo)致濾過裂孔增大。常通過預(yù)防性補(bǔ)鉀來預(yù)防低鉀血癥，首選口服補(bǔ)鉀，并定期監(jiān)測血鉀。

3.3 肝毒性

一項多中心隨機(jī)雙盲比較臨床試驗中使用AmB患者堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高分別達(dá)19.2%、14.0%、12.8%和19.2%[41]，可能AmB與細(xì)胞膜親和力高、肝組織中濃度高有關(guān)。但肝功能的異常和實驗室指標(biāo)升高很少導(dǎo)致AmB停藥[42]。

3.4 靜脈炎

靜脈炎表現(xiàn)為輸注部位疼痛、發(fā)紅、腫脹，發(fā)生率為18%[43]。預(yù)防AmB給藥發(fā)生靜脈炎的措施包括：降低輸注速率，隔日給藥，避免外周靜脈給藥，采用外周靜脈穿刺中心靜脈置管(peripherally inserted central catheter，PICC)或鎖骨下靜脈置管。

3.5 輸液反應(yīng)

AmB輸液反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)熱和寒戰(zhàn)，發(fā)生率為25%～53%[33-34]，首次治療最為明顯。可在給藥前給予解熱鎮(zhèn)痛藥(如對乙酰氨基酚)和抗組胺藥予以預(yù)防。但合用非甾體類抗炎藥是發(fā)生腎毒性的危險因素之一，在滴注前或期間靜脈內(nèi)給予小劑量腎上腺皮質(zhì)激素(如地塞米松)可有助于減少輸液反應(yīng)。但給予的劑量和持續(xù)的時間應(yīng)保持最小，因為AmB與皮質(zhì)激素類藥物合用可能會導(dǎo)致肌肉疼痛或抽筋、食欲不振、無力、頭暈或神志不清等。

4 用法用量

4.1 劑量

通常以0.25 mg·kg-1·d-1的劑量開始治療。嚴(yán)重且快速進(jìn)行性真菌感染的患者，可以用0.3 mg·kg-1·d-1的劑量開始治療。對于腎功能受損或?qū)υ囼瀯┝坑袊?yán)重反應(yīng)的患者，應(yīng)以較小的日劑量(即5～10 mg)開始治療?；颊叩哪褪芰Σ町惡艽?，必須根據(jù)患者的臨床狀況(例如感染的部位和嚴(yán)重程度、病因、心腎功能等)對AmB的劑量進(jìn)行個體化調(diào)整，劑量逐漸增加，每天增加5～10 mg，最終達(dá)0.5～0.7 mg·kg-1·d-1。根據(jù)病情最高可達(dá)1.0 mg·kg-1·d-1，或者2日1次1.5 mg/kg。球孢子菌病治療周期達(dá)9個月，總劑量最大為2.5 g。曲霉病治療周期長達(dá)11個月，總劑量最大為3.6 g。在任何情況下，不得超過1.5 m·kg-1·d-1，AmB過量可導(dǎo)致潛在的危及生命的心臟或心肺驟停。

4.2 用法

注射用兩性霉素B應(yīng)用5%葡萄糖注射液稀釋(不可用氯化鈉注射液，可能產(chǎn)生沉淀)，稀釋用葡萄糖注射液的pH值應(yīng)在4.2以上。滴注液的藥物濃度不超過0.1 mg/mL，避光緩慢靜滴。靜脈滴注時間應(yīng)在2～6 h內(nèi)(取決于劑量)。滴注中應(yīng)監(jiān)測患者的體溫、脈搏、呼吸和血壓。使用過濾器時，孔徑不應(yīng)小于1.0 μm。AmB濃縮液(5 mg/mL)在避光下，室溫可保存24 h或在冰箱中保存1周。配制好的靜脈滴注溶液應(yīng)立即使用，并且需要避光。

5 特殊給藥方式

5.1 霧化吸入

吸入霧狀氣溶藥物溶液到達(dá)肺部局部，可提高肺部藥物濃度。美國傳染病學(xué)會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)發(fā)布的《2016曲霉病診治指南》中推薦霧化吸入AmB作為肺移植受者術(shù)后和粒細(xì)胞缺乏患者的預(yù)防以及難治性/頑固性肺部真菌感染[44]。

患者霧化吸入AmB后，肺泡灌洗液、支氣管分泌物和血漿中AmB濃度如表3所示。兩項研究[45-46]肺泡灌洗液中AmB濃度明顯不同，可能是由于霧化器的類型、樣品采集方法(生理鹽水用量)和計算方法不同。由于生理鹽水的稀釋，上皮細(xì)胞襯液中的藥物濃度應(yīng)高于肺泡灌洗液，表明霧化吸入AmB可提供肺內(nèi)抗真菌治療(或預(yù)防)的有效濃度。而霧化吸入AmB后，血漿AmB峰濃度低，表明發(fā)生全身不良反應(yīng)的風(fēng)險很小[47]。霧化吸入AmB常用劑量為5 mg，每日2次。常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息、過敏或變態(tài)反應(yīng)等，一般對癥、支持處理，必要時吸入支氣管擴(kuò)張劑。

表3霧化吸入兩性霉素B后患者肺泡灌洗液、支氣管分泌物和血漿藥物濃度

Tab.3Bronchoalveolar lavage, bronchial aspirated secretions and plasma drug concentrations of patients after nebulized inhalation of amphotericin B

注：單位mg/L；a 僅1例患者濃度。

5.2 經(jīng)氣管鏡給藥

經(jīng)呼吸內(nèi)鏡噴霧與霧化氣溶吸入類似，都是霧化藥物使其到達(dá)肺部病灶的局部應(yīng)用。給藥劑量為5 mg，每日2次，不良反應(yīng)也與霧化吸入AmB相似，多為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息等。經(jīng)氣管鏡給藥優(yōu)點(diǎn)在于可使霧化AmB更易到達(dá)局部通氣較差部位靶病灶。

5.3 鞘內(nèi)注射

AmB不易透過血腦屏障，鞘內(nèi)注射通過提高腦脊液內(nèi)的藥物濃度從而提高療效，但仍建議同時配合全身治療，也不是常規(guī)的選擇。鞘內(nèi)給藥首次為0.05～0.1 mg，逐漸增至每次0.5 mg，1次/d或每周2～3次，總量不超過15 mg。鞘內(nèi)注射AmB治療隱球菌腦病時，不良反應(yīng)為頭痛、惡心、嘔吐和發(fā)熱等[48]。

6 總 結(jié)

AmB目前仍是治療IFI最有效的藥物之一，半衰期長，組織分布廣，但其不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用時應(yīng)密切監(jiān)測腎功能。