1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮的合成

鄧護(hù)軍，馬利娟，王軍緒，田真真，劉 斌

(1.西安萬隆制藥股份有限公司，陜西 西安 710119;2.陜西國際商貿(mào)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046)

吡咯及其衍生物是一類非常重要的五元含氮雜環(huán)化合物。作為一種常見的分子母核結(jié)構(gòu)，多取代吡咯結(jié)構(gòu)廣泛存在于各種藥物分子中，例如降血脂藥物阿托伐他汀(Atorvastatin)[1-2]、抗腫瘤藥物他莫司汀(Tallimustine)[3-4]、非甾體類抗炎藥物托麥汀(Tolmetin)等[5](圖1)。多取代吡咯結(jié)構(gòu)也被大量地應(yīng)用于藥物分子的設(shè)計(jì)合成，如鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻斷劑[6]、HIV-1整合酶抑制劑[7]、α7煙堿型乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑[8]、抗腫瘤活性分子[9-10]等，均取得了很好的效果，研究者因此對(duì)多取代吡咯類化合物的合成和應(yīng)用研究更加重視[11-12]。

圖1 含有多取代吡咯結(jié)構(gòu)的藥物

吡咯類化合物的常用合成方法有Paal-Knorr吡咯合成[13]、Hantzsch吡咯合成[14]、Barton-Zard吡咯合成[15]等，這些方法均具有一定的底物局限性。為了合成結(jié)構(gòu)新穎的多取代吡咯類化合物、研究其在藥物分子設(shè)計(jì)合成中的應(yīng)用，作者以β-硝基苯乙烯(Ⅱ)和乙酰丙酮為原料，在有機(jī)堿條件下，通過Michael加成反應(yīng)得到中間體Ⅲ，再經(jīng)過硝基還原、關(guān)環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮(Ⅰ)，中間體及目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和MS表征，并著重考察堿催化的β-硝基苯乙烯和乙酰丙酮的Michael加成反應(yīng)條件。合成路線見圖2。

圖2 1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

β-硝基苯乙烯、乙酰丙酮、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、三乙烯二胺(DABCO)、三乙胺(TEA)，泰坦科技股份有限公司；鐵粉(60～80目)，無錫亞秦聯(lián)合化工有限公司；柱層析硅膠(300～400目)，青島海洋化工廠；其它試劑均為市售分析純。

AV300型核磁共振儀(氘代溶劑為CDCl3)，德國布魯克公司；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀(ESI源)，美國沃特斯公司；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 3-(2-硝基-1-苯基乙基)戊烷-2,4-二酮(Ⅲ)的合成

將2.98 g(20.0 mmol)β-硝基苯乙烯、2.20 g(24.0 mmol)乙酰丙酮加入到25 mL二氯甲烷(DCM)中，攪拌均勻后加入4.04 g(40.0 mmol)TEA，在25 ℃下反應(yīng)3 h，薄層層析法(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束；將反應(yīng)體系減壓濃縮，所得粗品通過硅膠柱層析(V石油醚∶V乙酸乙酯= 5∶1)分離純化，得到4.78 g淡黃色固體化合物Ⅲ，收率96.2%,熔點(diǎn)130～132 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ：7.35～7.29(m,3H),7.19(d,J=6.8 Hz,2H),4.68～4.61(m,2H),4.39～4.37(m,1H),4.28～4.22(m,1H),2.30(s,3H),1.94(s,3H)；ESI-MS，m/z：250.33[M+H]+。

1.2.2 1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮(Ⅰ)的合成

將2.49 g(10.0 mmol)中間體Ⅲ溶于15 mL乙醇中，加入2.80 g(50.0 mmol)鐵粉，攪拌下加入5 mL冰醋酸，然后升溫至60 ℃后攪拌4 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束；將反應(yīng)體系倒入20 mL冰水中，然后加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至堿性，減壓抽濾，濾液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，減壓濃縮，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析(V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1)分離純化，得到0.96 g淡黃色固體化合物Ⅰ，收率48.1%。1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ：11.01(br,1H),7.33～7.27(m,3H),7.22～7.20(m,2H),6.62(s,1H),2.37(s,3H),1.93(s,3H)；ESI-MS，m/z：200.31[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 堿的種類和用量對(duì)中間體Ⅲ收率的影響

堿的種類和用量對(duì)Michael加成反應(yīng)合成中間體Ⅲ的影響較大。由于兩種反應(yīng)底物活性較高，所以選擇堿性較低的有機(jī)堿(DBU、DIEA、DABCO和TEA)進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，考察其用量對(duì)中間體Ⅲ收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 堿的種類和用量對(duì)中間體Ⅲ收率的影響

由表1可知：(1)4種有機(jī)堿均能較好地促進(jìn)Michael加成反應(yīng)，中間體Ⅲ收率較高(≥81.0%)，其中，使用DABCO和TEA得到的收率接近，考慮到后處理難易程度(TEA沸點(diǎn)低于90 ℃，通過減壓旋蒸即可除去；而DABCO沸點(diǎn)高于170 ℃，通常需通過柱層析純化)，選擇TEA為反應(yīng)用堿。(2)當(dāng)TEA用量n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)為2.0∶1時(shí)，收率為96.2%；增加TEA用量n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)為2.2∶1時(shí)，收率略有降低；但減少TEA用量n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)為1.8∶1時(shí)，收率明顯降低。因此，確定適宜的TEA用量n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)為2.0∶1。

2.2 物料比對(duì)中間體Ⅲ收率的影響

在n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)為2.0∶1、25 ℃反應(yīng)3 h的條件下，考察物料比[n(乙酰丙酮)∶n(β-硝基苯乙烯)]對(duì)中間體Ⅲ收率的影響，考慮原料成本，選擇乙酰丙酮過量，結(jié)果見表2。

表2 物料比對(duì)中間體Ⅲ收率的影響

由表2可知，當(dāng)物料比為1.0∶1時(shí)，中間體Ⅲ收率為84.2%；提高乙酰丙酮用量至物料比為1.2∶1時(shí)，收率達(dá)到最高；而繼續(xù)增加乙酰丙酮用量，收率變化不大。因此，確定適宜的物料比為1.2∶1。

2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)中間體Ⅲ收率的影響

在n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)為2.0∶1、n(乙酰丙酮)∶n(β-硝基苯乙烯)為1.2∶1、反應(yīng)溫度為25 ℃的條件下，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)中間體Ⅲ收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)中間體Ⅲ收率的影響

由表3可知，延長反應(yīng)時(shí)間，收率明顯升高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3 h時(shí)，收率達(dá)到最高，為96.2%；繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，收率反而略有下降。因此，確定適宜的反應(yīng)時(shí)間為3 h。

2.4 中間體Ⅲ和目標(biāo)化合物Ⅰ的1HNMR 分析(圖3)

圖3 中間體Ⅲ(a)和目標(biāo)化合物Ⅰ(b)的核磁共振氫譜

中間體Ⅲ的1HNMR分析：δ7.35～7.29，多重峰，積分3H，為苯環(huán)結(jié)構(gòu)上的氫；δ7.20，雙重峰，積分2H，為苯環(huán)結(jié)構(gòu)上的氫；δ4.68～4.61，多重峰，積分2H，為硝基相連的亞甲基氫；δ4.39～4.37，多重峰，積分1H，為羰基α位次甲基氫；δ4.28～4.22，為硝基β位次甲基氫；δ2.30、δ1.94，均為單峰，積分3H，均為乙?；系募谆鶜洹?/p>

目標(biāo)化合物Ⅰ的1HNMR 分析：δ11.01，寬峰，積分1H，為吡咯環(huán)NH上的氫；δ7.33～7.27，多重峰，積分3H，δ7.22～7.20，多重峰，積分2H，均為苯環(huán)結(jié)構(gòu)上的氫；δ6.62，單峰，積分1H，為吡咯環(huán)5位碳上的氫；δ2.37，單峰，積分3H，為乙?；系募谆鶜?；δ1.93，單峰，積分3H，為吡咯環(huán)2位上取代的甲基氫。

3 結(jié)論

以β-硝基苯乙烯和乙酰丙酮為原料，在三乙胺堿性條件下發(fā)生Michael加成反應(yīng)得到中間體3-(2-硝基-1-苯基乙基)戊烷-2,4-二酮，再經(jīng)過硝基還原、關(guān)環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮，三步反應(yīng)總收率為46.3%，中間體及目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)通過1HNMR 和MS表征。確定Michael加成反應(yīng)的最佳條件為：堿為三乙胺、其用量n(三乙胺)∶n(β-硝基苯乙烯)為2.0∶1、物料比n(乙酰丙酮)∶n(β-硝基苯乙烯)為1.2∶1、反應(yīng)溫度25 ℃、反應(yīng)時(shí)間3 h，在該條件下，Michael加成產(chǎn)物中間體Ⅲ收率為96.2%。該合成路線對(duì)于2,3,4-取代的吡咯類化合物的合成具有一定的指導(dǎo)意義。