1,3-偶極環(huán)加成構(gòu)建3,5-二取代異噁唑類衍生物

鄧 斌，程 睿，黃 潔，李子民，寧小珺，袁 成，高 濤，孫紹發(fā)*，汪鋼強,3*

(1.湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100；2.湖北科技學(xué)院核技術(shù)與化學(xué)生物學(xué)院 輻射化學(xué)與功能材料湖北省重點實驗室，湖北 咸寧 437100；3.中南民族大學(xué)藥學(xué)院，湖北 武漢 430074)

異噁唑類衍生物是五元雜環(huán)化合物中極為重要的一類，在醫(yī)藥、農(nóng)藥及有機(jī)合成等領(lǐng)域具有非常廣闊的應(yīng)用前景。在醫(yī)藥領(lǐng)域，被用于抗感染、抗腫瘤、抗結(jié)核、抗炎、抗菌、抗HIV等藥物以及心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等藥物[1-8]的合成，如氯沙西林、異卡波肼、雙氯西林、格列沙星、來氟米特、奧沙西林等[9-10]。在農(nóng)藥領(lǐng)域，因其無毒無害的優(yōu)點使得應(yīng)用更加廣泛，如噁霉靈、異噁唑草酮、異噁隆、異噁草胺等除草劑[11-17]，其中異噁唑草酮通過打開異噁唑環(huán)形成二酮腈而發(fā)揮除草作用，主要用于玉米和甘蔗田闊葉雜草和禾本科雜草的鏟除[18]。在有機(jī)合成領(lǐng)域，由于異噁唑中N-O鍵易于斷裂，可用于1,3-二羰基的保護(hù)，作為有機(jī)合成中間體參與多種天然產(chǎn)物的合成[19-20]。

基于異噁唑類衍生物的特點和廣泛應(yīng)用，快速、高效構(gòu)建各種異噁唑類衍生物已成為有機(jī)化學(xué)家和藥物化學(xué)家的關(guān)注焦點，尤其是近年來關(guān)于異噁唑類衍生物的研究進(jìn)展很快，每年都有大量關(guān)于異噁唑類衍生物合成方法的文獻(xiàn)報道[21-25]。幾種典型的含異噁唑骨架藥物的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 含異噁唑骨架藥物的結(jié)構(gòu)式

3,5-二取代異噁唑的最常見合成策略包括2-異噁唑啉的氧化脫氫、炔基肟醚的環(huán)化、羥胺與α,β-不飽和羰基化合物或1,3-二羰基化合物的縮合、α,β-不飽和肟或β-酮肟的環(huán)化[26-30]等。炔烴與氧化腈的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)是構(gòu)建異噁唑骨架最直接和廣泛的方法，但由于反應(yīng)過程中會用到Cu/Fe、Cu(Ⅰ)、Cu(Ⅱ)、Ru(Ⅱ)等過渡金屬催化劑[31-33]，使得產(chǎn)物殘留金屬，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，限制了其在生物學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域中的應(yīng)用。因此，研發(fā)快速高效合成3,5-二取代異噁唑類衍生物十分必要。作者利用取代氯化肟和端位炔烴在堿作用下發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建3,5-二取代異噁唑類衍生物，通過1HNMR、13CNMR對所得化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。合成路線如圖2所示。

圖2 3,5-二取代異噁唑類衍生物的合成路線

1 實驗

1.1 儀器

低溫恒溫反應(yīng)浴、紅外干燥箱，鞏義予華儀器；ZF-6型三用紫外分析儀，上海佳鵬科技有限公司；SHZ-D Ⅲ型循環(huán)水式真空泵；85-Ⅱ型恒溫磁力攪拌器；KDM型調(diào)溫電熱套；RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；分析天平；Bruker DPX400型核磁共振波譜儀等。

1.2 方法

1.2.1 取代氯化肟的合成

以苯基氯化肟(Ⅰa)的合成為例(圖3)。室溫下，將苯甲醛(940 mmol)、鹽酸羥胺(80 mmol)、碳酸鈉(80 mmol)置于EtOH(50 mL)中，攪拌均勻，反應(yīng)3 h；減壓蒸發(fā)大部分EtOH后，將殘余物溶于EtOAc(150 mL)中，將有機(jī)層用水(3×70 mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干，不需提純直接進(jìn)入下一步反應(yīng)。將一部分苯甲醛肟(7 mmol)溶解在CH2Cl2-i-PrOH(15 mL，體積比2∶1)混合溶劑中，冰鹽浴下慢慢分批加入t-BuOCl(7.4 mmol，1.2 eq)攪拌反應(yīng)，薄層色譜法監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程；反應(yīng)完畢倒入EtOAc(100 mL)中，用水(3×50 mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干，即得苯基氯化肟(Ⅰa),備用。

圖3 苯基氯化肟的合成

1.2.2 3,5-二取代異噁唑類衍生物的合成

以3,5-二苯基異噁唑(Ⅲa)的合成為例(圖4)。將制得的苯基氯化肟(Ⅰa)與苯乙炔(Ⅱa)按1∶1的比例置于10 mL圓底燒瓶中，加入2 mL CH2Cl2溶解，在Cs2CO3作用下室溫反應(yīng)3 h，柱色譜分離，即得3,5-二苯基異噁唑(Ⅲa)，收率90%。

圖4 3,5-二苯基異噁唑的合成

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溶劑和反應(yīng)用堿的篩選

以苯基氯化肟(Ⅰa)與苯乙炔(Ⅱa)為底物合成3,5-二苯基異噁唑(Ⅲa)，考察溶劑、堿、溫度等對化合物Ⅲa收率的影響，以確定最佳反應(yīng)條件。結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

由表1可知：(1)以CH2Cl2作為溶劑，分別使用無機(jī)堿Na2CO3、NaOH、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3等在室溫下反應(yīng)3 h，均能反應(yīng)完全，其中以Cs2CO3的收率最高，可達(dá)到90%；分別使用有機(jī)堿NaOAc、pyridine、piperidine、Et3N、DIEA等在室溫下反應(yīng)3 h，收率較低或者不反應(yīng)，即使延長反應(yīng)時間至6 h或升溫至60 ℃封管反應(yīng)，收率也沒有明顯升高。(2)以Cs2CO3作為反應(yīng)用堿，分別使用THF、CH3CN、MeOH、HFIP、CHCl3、dioxane、toluene、DMF、DMSO、EtOAc、DCE等溶劑在室溫下反應(yīng)3 h，均能快速反應(yīng)完全，且收率差別不是很大，其中，以CH2Cl2作為溶劑時的收率最高。因此，確定反應(yīng)最佳溶劑為CH2Cl2、最佳用堿為Cs2CO3。

2.2 反應(yīng)普適性研究

改變端位炔烴和取代氯化肟的種類，按1.2方法合成3,5-二取代異噁唑類衍生物Ⅲa～Ⅲn、Ⅳa～Ⅳi，結(jié)果如圖5所示。

由圖5可知：

圖5 3,5-二取代異噁唑類衍生物Ⅲa～Ⅲn、Ⅳa～Ⅳi的合成

(1)當(dāng)苯基氯化肟(Ⅰa)與各類端位炔烴(Ⅱa～Ⅱn)反應(yīng)時，不僅芳香類端位炔烴能夠發(fā)生反應(yīng)，脂肪類端位炔烴、雜環(huán)芳香類端位炔烴也可進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。對于芳香類端位炔烴，苯環(huán)取代基無論是供電子基團(tuán)如甲基(Ⅲd)、甲氧基(Ⅲb)還是吸電子基團(tuán)如氯(Ⅲc、Ⅲe)、溴(Ⅲf)，當(dāng)其處于鄰位或間位時對收率影響均不大；當(dāng)苯環(huán)取代基為對位氟(Ⅲi)時，收率略有下降；當(dāng)苯環(huán)取代基為對位強吸電子基團(tuán)硝基(Ⅲh)時，收率有所下降，這可能與強吸電子基團(tuán)的電子效應(yīng)有關(guān)。對于雜環(huán)芳香類端位炔烴(Ⅲn)以及萘環(huán)芳香類端位炔烴(Ⅲm)，也得到了不錯的收率。對于脂肪類端位炔烴(Ⅲl、Ⅲk)，同樣可得到高收率產(chǎn)物。

(2)當(dāng)各類取代氯化肟(Ⅰa～Ⅰn)與苯乙炔(Ⅱa)反應(yīng)時，不僅芳香類氯化肟能夠發(fā)生反應(yīng)，脂肪類、雜環(huán)芳香類氯化肟也可以高收率進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。對于芳香類氯化肟，苯環(huán)取代基無論是供電子基團(tuán)如甲基(Ⅳa)、甲氧基(Ⅳd、Ⅳf)還是吸電子基團(tuán)如氯(Ⅳe、Ⅳg)、溴(Ⅳb)或是強吸電子基團(tuán)硝基(Ⅳc)，對收率的影響均不大；當(dāng)氯化肟取代基為脂肪烴(Ⅳh)時，收率下降到76%；當(dāng)氯化肟取代基為雜環(huán)(Ⅳi)時，收率下降到79%，這可能與其生成氯化肟的穩(wěn)定性有關(guān)。

以上結(jié)果表明，該1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)對合成異噁唑類衍生物具有很強的普適性。

2.3 產(chǎn)物表征

3,5-二苯基異噁唑(Ⅲa):收率90%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.89～7.84(m,4H),7.52～7.45(m,6H),6.84(s,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:170.55,163.12,130.37,130.16,129.26,129.15,129.07,127.60,126.96,125.98,97.61。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[34]報道一致。

5-(2-甲氧基苯基)-3-苯基異噁唑(Ⅲb):收率92%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:3.98～4.02(s,3H),7.00～7.14(m,3H),7.39～7.55(m,4H),7.87～7.95(dd,J=1.2 Hz、2.6 Hz,2H),7.99～8.10(d,J=1.8 Hz,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:166.46,163.12,156.31,131.34,129.91,129.68,128.96,127.88,126.98,121.03,116.57,111.34,101.67,55.71。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[35]報道一致。

5-(2-氯苯基)-3-苯基異噁唑(Ⅲc):收率95%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.26～7.28(s,1H),7.36～7.55(m,6H),7.86～7.95(m,2H),7.98～8.06(m,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:166.74,163.08,131.84,131.00,130.21,129.55,129.17,129.09,128.83,128.43,127.39,127.01,126.39,102.60。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[36]報道一致。

5-(間甲苯基)-3-苯基異噁唑(Ⅲd):收率93%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:2.43～2.46(s,3H),6.81～6.84(s,1H),7.34～7.41(t,J=7.6 Hz,1H),7.44～7.54(m,4H),7.62～7.69(m,2H),7.85～7.94(m,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:170.71,163.05,138.90,131.15,130.10,129.30,129.08,129.04,129.03,127.48,126.93,126.54,123.12,97.49,21.56。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[36]報道一致。

5-(3-氯苯基)-3-苯基異噁唑(Ⅲe):收率88%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:3.75～3.99(d,J=1.5 Hz,3H),6.65～6.74(d,J=1.5 Hz,1H),6.95～7.05(m,2H),7.40～7.54(d,J=6.3 Hz,3H),7.74～7.93(m,4H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:169.00,163.18,135.20,130.48,130.32,130.30,129.10,129.08,128.93,126.92,125.99,124.01,98.40。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[36]報道一致。

5-(3-溴苯基)-3-苯基異噁唑(Ⅲf):收率93%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:6.83～6.88(s,1H),7.33～7.40(t,J=7.9 Hz,1H),7.44～7.54(m,3H),7.55～7.62(ddd,J=1.0 Hz、2.0 Hz、8.0 Hz,1H),7.75～7.82(dt,J=1.3 Hz、7.8 Hz,1H),7.83～7.92(m,2H),7.95～8.03(t,J=1.8 Hz,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:168.89,163.20,133.26,130.73,130.32,129.38,129.13,128.95,128.91,126.95,124.48,123.22,98.43。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[36]報道一致。

5-(4-叔丁基苯基)-3-苯基異噁唑(Ⅲg):收率82%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.27～1.29(s,1H),1.37～1.40(s,8H),6.77～6.85(s,1H),7.44～7.59(m,5H),7.77～7.85(m,2H),7.87～7.95(m,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:170.72,163.07,153.81,130.10,129.39,129.05,126.97,126.11,125.80,124.89,97.09,35.08,31.32。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[37]報道一致。

5-(4-硝基苯基)-3-苯基異噁唑(Ⅲh):收率81%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:6.98～7.06(s,1H),7.45～7.56(dd,J=2.0 Hz、5.1 Hz,3H),7.83～7.93(dd,J=3.0 Hz、6.6 Hz,2H),7.99～8.07(m,2H),8.32～8.43(m,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:167.97,163.51,148.65,132.97,130.59,129.24,128.59,126.99,126.74,124.60,100.27。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[38]報道一致。

5-(4-氟苯基)-3-苯基異噁唑(Ⅲi):收率84%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:6.76～6.81(s,1H),7.14～7.23(m,2H),7.43～7.53(m,3H),7.80～7.92(m,4H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:169.58,165.17,163.20,130.24,129.13,129.10,128.09,128.01,126.95,123.99,123.96,116.49,116.28,97.41。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[39]報道一致。

5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基異噁唑(Ⅲj):收率85%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.86～7.83(m,4H),7.56～7.55(m,1H),7.49～7.45(m,4H),7.40～7.38(m,2H),7.15～7.13(m,1H),6.70(s,1H),2.47(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:170.53,163.08,161.28,130.06,129.43,129.03,127.58,126.95,120.46,114.56,96.27,55.55。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[40]報道一致。

5-(1-環(huán)己烯基)-3-苯基異噁唑(Ⅲk):收率86%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.64～1.82(m,4H),2.21～2.30(dh,J=2.9 Hz、6.1 Hz,2H),2.35～2.42(ddq,J=2.3 Hz、4.8 Hz、6.5 Hz,2H),6.36～6.40(s,1H),6.63～6.70(tt,J=1.7 Hz、3.8 Hz,1H),7.37～7.57(m,3H),7.77～7.89(m,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:171.67,162.48,130.27,129.86,129.51,128.92,126.81,125.42,96.25,25.49,25.27,22.16,21.78。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[41]報道一致。

5-丁基-3-苯基異噁唑(Ⅲl):收率83%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:0.93～1.00(t,J=7.4 Hz,3H),1.38～1.48(m,2H),1.70～1.77(m,2H),2.69～2.90(m,2H),6.27～6.30(d,J=0.9 Hz,1H),7.39～7.46(m,3H),7.76～7.84(m,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:174.38,162.42,129.87,129.53,129.14,129.06,128.97,128.94,126.84,98.87,29.69,26.60,22.30,13.81。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[42]報道一致。

5-(2-萘基)-3-苯基異噁唑(Ⅲm):收率88%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:6.91～6.98(s,1H),7.47～7.57(m,5H),7.84～7.99(m,6H),8.35～8.39(d,J=1.6 Hz,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:170.60,163.24,134.10,133.25,130.20,129.30,129.18,129.11,129.04,128.85,128.45,128.02,127.50,127.11,127.00,125.75,124.85,123.08,98.01。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[36]報道一致。

5-(2-噻吩基)-3-苯基異噁唑(Ⅲn):收率82%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:6.67～6.71(s,1H),7.09～7.16(dd,J=3.7 Hz、5.0 Hz,1H),7.41～7.53(m,5H),7.82～7.90(m,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:165.42,162.98,130.15,129.29,129.08,129.00,128.98,128.90,128.72,128.33,128.16,128.07,127.11,126.88,97.32。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[43]報道一致。

3-(鄰甲苯基)-5-苯基異噁唑(Ⅳa):收率87%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:2.52～2.57(s,3H),6.68～6.73(s,1H),7.28～7.41(m,3H),7.44～7.61(m,4H),7.81～7.90(m,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:169.63,163.74,137.02,131.18,130.29,129.60,129.55,129.13,128.96,127.58,126.12,125.94,100.29,21.24。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[44]報道一致。

3-(2-溴苯基)-5-苯基異噁唑(Ⅳb):收率90%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:6.92～6.99(s,1H),7.30～7.36(m,1H),7.38～7.54(m,4H),7.67～7.78(dt,J=1.0 Hz、7.7 Hz,2H),7.82～7.90(m,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:169.67,163.06,133.72,131.43,131.11,130.62,130.35,129.11,127.74,127.47,125.96,122.37,100.97。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[30]報道一致。

3-(3-硝基苯基)-5-苯基異噁唑(Ⅳc):收率90%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:6.90～6.93(s,1H),7.43～7.56(m,3H),7.67～7.73(d,J=8.0 Hz,1H),7.82～7.90(m,2H),8.24～8.29(dt,J=1.3 Hz、7.8 Hz,1H),8.29～8.36(ddd,J=1.1 Hz、2.3 Hz、8.2 Hz,1H),8.64～8.71(t,J=2.0 Hz,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:171.60,161.28,148.83,132.65,131.12,130.81,130.78,130.24,129.30,127.16,126.08,124.77,121.99,97.42。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[45]報道一致。

3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基異噁唑(Ⅳd):收率84%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:3.90～3.95(s,3H),6.99～7.10(m,3H),7.39～7.52(m,4H),7.82～7.90(m,2H),7.92～8.02(dd,J=1.8 Hz、7.7 Hz,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:169.31,160.71,157.34,131.29,129.97,129.56,128.99,127.90,125.85,121.02,118.13,111.57,101.16,55.68。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[46]報道一致。

3-(3-氯苯基)-5-苯基異噁唑(Ⅳe):收率89%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:6.79～6.83(s,1H),7.38～7.55(m,6H),7.74～7.79(dt,J=1.9 Hz、6.5 Hz,1H),7.80～7.89(m,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:170.91,161.99,135.06,130.98,130.53,130.36,130.16,129.18,127.33,127.05,125.97,125.03,97.48。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[48]報道一致。

3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基異噁唑(Ⅳf):收率82%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:3.85～3.89(d,J=9.0 Hz,3H),6.76～6.80(s,1H),6.97～7.03(dd,J=2.5 Hz、9.1 Hz,2H),7.40～7.51(m,3H),7.79～7.87(m,4H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:170.26,162.70,161.12,134.11,132.12,130.27,129.11,128.32,127.67,125.94,114.44,97.38,55.49。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[36]報道一致。

3-(4-氯苯基)-5-苯基異噁唑(Ⅳg):收率85%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:6.78～6.82(s,1H),7.43～7.54(m,5H),7.77～7.88(m,4H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:170.86,162.15,136.19,130.52,129.36,129.20,128.22,127.76,127.41,125.99,97.43。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[36]報道一致。

3-丙基-5-苯基異噁唑(Ⅳh):收率76%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:0.97～1.04(t,J=7.4 Hz,3H),1.70～1.80(dt,J=7.5 Hz、15.0 Hz,2H),2.65～2.73(m,2H),6.35～6.39(s,1H),7.40～7.49(m,3H),7.72～7.82(m,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:169.60,164.66,130.05,129.15,129.02,127.79,125.86,99.23,28.18,21.81,13.88。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[48]報道一致。

3-(2-噻吩基)-5-苯基異噁唑(Ⅳi):收率79%;1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:6.74～6.77(s,1H),7.12～7.17(dd,J=3.6 Hz、5.1 Hz,1H),7.45～7.54(m,5H),7.81～7.85(m,2H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:170.51,158.30,131.01,130.51,129.20,129.16,127.81,127.73,127.51,127.34,126.02,97.63。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[43]報道一致。

3 結(jié)論

以CH2Cl2為溶劑，取代氯化肟和端位炔烴在碳酸銫作用下通過1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成了一系列重要的3，5-二取代異噁唑類衍生物。該合成路線不僅具有原料易得、操作簡單、普適性好、收率高等特點，而且在很大程度上降低了反應(yīng)成本，優(yōu)化和豐富了異噁唑類衍生物的合成方法。