血清VEGF結(jié)合TAP在貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中療效的評價

劉行，牛躍平，董峰，高健，李哲

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 普外一病區(qū)，河南 鄭州 450003）

0 引言

結(jié)直腸癌（CRC）是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，是全球第三大最常見的癌癥，也是與癌癥相關(guān)的死亡的第二大病因[1]。2018 年中國癌癥統(tǒng)計報告顯示：我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3 及第5 位，由于早期結(jié)直腸癌患者缺乏特異性癥狀，國內(nèi)多數(shù)地區(qū)尚未完善結(jié)直腸癌篩查工作，導(dǎo)致早期診斷困難，大約30%的患者就診時已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（mCRC），失去最佳手術(shù)時機，其預(yù)后較差[2]。國內(nèi)外學(xué)者對如何提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存率的探索從未停止。由細(xì)胞毒性藥物(如氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康)和分子靶向治療(如貝伐珠單抗、拉穆昔單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和雷格拉非尼)組成的聯(lián)合化療方案的發(fā)展使轉(zhuǎn)移性CRC (mCRC)患者的生存率提高了約30個月[3]。貝伐珠單抗是一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）A 的重組人源化單克隆抗體，首次獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)為抗血管生成藥物，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）[4]。一項薈萃分析表明，貝伐珠單抗提高了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌原發(fā)性腫瘤切除術(shù)患者的生存率[5]，貝伐珠單抗聯(lián)合化療在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的應(yīng)用已得到充分的臨床證據(jù)的支持。腫瘤異常蛋白（TAP）是各種惡性腫瘤發(fā)展過程中產(chǎn)生的糖蛋白的統(tǒng)稱，Meezan 等人首先證明了癌癥相關(guān)的聚糖與健康細(xì)胞上的聚糖不同[6]，TAP 檢測結(jié)合其他輔助檢查，廣泛用于腫瘤的輔助診斷，腫瘤治療的療效評估，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的動態(tài)檢測及預(yù)后評估。本文就血清VEGF 及TAP 水平與貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中療效的關(guān)系做一簡要研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院及鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2018 年10 月至2020 年6 月收治的經(jīng)內(nèi)鏡病理及影像學(xué)檢查確診的136 例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，按照治療方案的不同分為貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱觀察組78 例和奧沙利鉑+卡培他濱對照組58 例。兩組患者的年齡構(gòu)成、性別構(gòu)成、ECOG PS、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目及分化程度比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，如表1 所示。

表1 兩組患者基本資料對比

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①所有患者均經(jīng)內(nèi)鏡病理診斷斷確診為結(jié)直腸癌；②ECOG 評分≤1 分；③血常規(guī)、肝腎功能、心電圖監(jiān)測基本正常；④通過影像學(xué)檢查（PET-CT、CT、MRI、骨掃描、X射線）顯示至少一個可測量的病變；⑤預(yù)計生存期＞4 個月；⑥既往無化療或貝伐珠單抗靶向治療史；⑦本研究方案均經(jīng)患者和健康體檢者同意，并簽署同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[7]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①既往接受化療及貝伐珠單抗靶向治療的患者；②不能耐受化療或貝伐珠單抗靶向治療的患者；③伴有心、肺、肝、腎等臟器功能嚴(yán)重障礙者；④治療過程中依從性差的患者。

1.4 治療方法

對照組采用奧沙利鉑+卡培他濱方案治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗5mg/kg，靜脈滴注，每3 周一周期。兩組患者治療4 周期后觀察療效。

1.5 觀察指標(biāo)

①療效評定：化療4 個月后根據(jù)WHO 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[8]對治療療效進(jìn)行評價。完全緩解（CR）：腫瘤消失且未出現(xiàn)新病灶并持續(xù)1個月以上；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑的乘積（DV）較治療前縮小50%或以上并持續(xù)1 個月以上；穩(wěn)定（SD）：DV 較治療前縮小不足50%或增大25%以下；進(jìn)展（PD）：DV 較治療前增大25%或以上。PR、CR 為治療有效（RR），PD、SD 為治療無效。②比較治療前后觀察組和對照組患者的血清VEGF 和TAP 水平；比較治療有效患者和無效患者前后的血清VEGF 和TAP 水平及其下降比，其中下降比為治療前水平與治療4 個月后水平的差值與治療前水平的比值。③分析VEGF 和TAP 水平與治療療效的關(guān)系。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 的統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，療效關(guān)系分析采用ROC 曲線分析，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效

觀察組有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），如表2 所示。

表2 兩組患者臨床療效對比

2.2 兩組患者治療前后血清VEGF 和TAP 水平比較

治療前兩組患者血清VEGF 和TAP 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者血清VEGF和TAP 水平較前明顯下降，觀察組血清VEGF 和TAP水平顯著低于對照組，觀察組VEGF 及TAP 下降比明顯高于對照組（P＜0.05），如表3 所示。

表3 兩組患者治療前后血清VEGF 和TAP 水平比較

2.3 不同治療療效患者的血清VEGF 和TAP 水平比較

治療有效組與無效組患者治療前的血清VEGF 和TAP 水平無顯著差異（P＞0.05）；治療后，治療有效組患者的血清VEGF 和TAP 水平較治療前顯著降低，與治療無效組相比具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），治療有效組的VEGF 和TAP 下降比顯著高于治療無效組（P＜0.01），見表4。

表4 不同治療療效患者血清VEGF 和TAP 水平的比較

2.4 VEGF 結(jié)合TAP 評估轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療有效性的效能分析

ROC 曲線分析顯示，VEGF 評估結(jié)直腸癌治療有效性的敏感度為96.4%，特異度為92.5%，準(zhǔn)確性為98.2%；TAP 評估結(jié)直腸癌治療有效性的敏感度為95.2%，特異度為94.3%，準(zhǔn)確性為98.1%；二者結(jié)合時其敏感度為98.8%，特異度為96.2%，準(zhǔn)確性為99.4%。經(jīng)比較，二者結(jié)合時的效能顯著高于單一效能（P＜0.01），見表5、圖1。

圖1 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療有效性ROC 曲線

表5 VEGF 和TAP 評估結(jié)直腸癌治療有效性的效能分析

3 討論

結(jié)直腸癌是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。在過去的幾十年中，結(jié)直腸癌已成為最常見的癌癥之一，預(yù)計其發(fā)病率在未來幾年將繼續(xù)增加。盡管治療取得了重大進(jìn)展，但結(jié)直腸癌的死亡率仍然很高[9]。由于國內(nèi)一部分患者就診時已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去最佳手術(shù)時機，而單一的化療方案對改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后療效并不顯著，所以尋找合適的治療方案顯得尤為重要。VEGF 途徑對于與腫瘤增殖相關(guān)的新血管生成至關(guān)重要，靶向VEGF 途徑的抗血管生成劑會抑制新血管的生長并導(dǎo)致血管退化，抵消化學(xué)療法對VEGF 的誘導(dǎo)作用[10]。貝伐珠單抗與細(xì)胞毒性化療藥物的結(jié)合已證明在轉(zhuǎn)移性CRC 的一線和二線治療中具有生存獲益。因此，預(yù)測對貝伐珠單抗的反應(yīng)或耐藥的可靠生物標(biāo)志物具有重大的臨床意義[11]。而有文獻(xiàn)發(fā)報道：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者化療后，患者血清VEGF 水平明顯下降，提示了患者血清VEGF 水平與化療療效有關(guān)[12]。而通過對接受化療的結(jié)直腸癌患者血清VEGF 檢測可能對指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療、預(yù)后具有極其重要的臨床意義。TAP 檢測結(jié)合其他輔助檢查，廣泛用于腫瘤的輔助診斷，腫瘤治療的療效評估，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的動態(tài)檢測及預(yù)后評估。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者血清VEGF 及TAP 水平無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組患者血清VEGF 和TAP 水平較前明顯下降，觀察組血清VEGF 和TAP 水平顯著低于對照組，觀察組VEGF 及TAP 下降比明顯高于對照組（P＜0.05），觀察組治療有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療有效組與治療無效組相比：治療前的血清VEGF 和TAP 水平無顯著差異（P＞0.05），治療后，治療有效組患者的血清VEGF 和TAP 水平較治療前顯著降低，與治療無效組相比具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），治療有效組的VEGF 和TAP 下降比顯著高于治療無效組（P＜0.01）；ROC 曲線分析顯示：二者結(jié)合在評價轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療有效性的效能分析上顯著高于單一效能（P＜0.01）。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中療效顯著，且血清VEGF 和TAP 水平與治療療效顯著相關(guān)，二者結(jié)合可用于臨床上貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效評價。