右美托咪定滴鼻聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇對小兒術(shù)后的鎮(zhèn)痛作用*

王奕皓 滕 娜 劉 娟 孫 濤 陳付強 艾登斌 曹悅悅△ 侯念果△

（1青島市市立醫(yī)院麻醉疼痛科 青島市臨床麻醉研究中心，青島260000；2 山東省婦幼保健院麻醉科，濟南250000；3山東大學附屬山東省立醫(yī)院疼痛科，濟南250000）

小兒身心發(fā)育不成熟，術(shù)前常出現(xiàn)緊張、焦慮及恐懼等應激反應[1]，患兒術(shù)后疼痛管理較為復雜，是蘇醒期躁動的獨立危險因素，多數(shù)未得到有效控制[2]，以上因素均影響患兒麻醉和手術(shù)的安全，因此圍術(shù)期給予患兒適度的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛對其術(shù)后機體快速康復具有重要意義[3]。而臨床常用的阿片類藥物雖具有明顯的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，但小兒中樞發(fā)育未完善，對中樞性鎮(zhèn)痛藥較為敏感，易出現(xiàn)呼吸抑制、惡心嘔吐、蘇醒延遲等不良反應，增加患兒術(shù)后蘇醒期風險及不舒適體驗。特異性α2腎上腺素受體激動劑右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗炎等作用，非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥 (NSAIDs) 酮咯酸氨丁三醇具有良好的鎮(zhèn)痛效果，以上兩種藥物均無明顯呼吸抑制，可安全應用于小兒臨床麻醉[4～6]。目前關(guān)于右美托咪定 (Dexmedetomidine) 與酮咯酸氨丁三醇 (Ketorolac tromethamine) 術(shù)前超前聯(lián)合鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛的研究鮮有報道。本研究擬探討麻醉前右美托咪定滴鼻聯(lián)合術(shù)前酮咯酸氨丁三醇超前鎮(zhèn)痛對患兒術(shù)前鎮(zhèn)靜和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及對蘇醒期躁動的影響。

方 法

1. 一般資料

本研究已獲青島市市立醫(yī)院倫理委員會批準（2019臨審字第012號），并與患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。選擇我院2019年1月至2019年12月擬氣管插管全身麻醉下行雙側(cè)扁桃體和腺樣體切除術(shù)患兒90例，性別不限，分為D組（術(shù)前經(jīng)鼻滴入右美托咪定）、K組（單獨應用酮咯酸氨丁三醇）、DK組（術(shù)前經(jīng)鼻滴入右美托咪定+酮咯酸氨丁三醇），每組30例。

納入標準：年齡3～7歲，身體質(zhì)量指數(shù) (body mass index, BMI) 18～24 kg/m2，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA) 分級為I或II級。

排除標準：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史、近期呼吸道感染史、右美托咪定或酮咯酸氨丁三醇過敏史、消化道潰瘍史、心律失常史、血液系統(tǒng)疾病史及鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物接觸史。

2. 方法

所有患兒麻醉前禁食8 h，禁飲3 h，于病房肌肉注射阿托品0.02 mg/kg后由監(jiān)護人陪同至術(shù)前等候區(qū)，監(jiān)測無創(chuàng)血壓 (BP)、心電圖 (ECG) 及脈搏血氧飽和度 (SpO2)，D組和DK組患兒經(jīng)鼻滴入右美托咪定（批號：15091832，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）1 μg/kg，容量1 ml。K組經(jīng)鼻給予等容量生理鹽水?；純河陕樽砜漆t(yī)師監(jiān)護30 min后與監(jiān)護人分離轉(zhuǎn)入手術(shù)室，監(jiān)測各項生命體征和腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)，開放靜脈通路后K組和DK組患兒按0.5 mg/kg靜脈注射酮咯酸氨丁三醇 （批號：035111213，山東新時代藥業(yè)有限公司），最大劑量為15 mg（均稀釋至5 ml）；D組患兒靜脈注射等容量的生理鹽水。10 min后行麻醉誘導：靜脈注射芬太尼2 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg行麻醉誘導，氣管插管后行機械通氣，設置潮氣量8～10 ml/kg，通氣頻率：13～20次/分。術(shù)中連續(xù)監(jiān)測BP、ECG、SpO2、呼末二氧化碳分壓(PETCO2)、最低肺泡有效濃度(MAC)及BIS，術(shù)中吸入七氟醚，使MAC維持于1.1～1.5之間，BIS維持于40～60之間。術(shù)畢停止吸入七氟醚，待患兒意識清醒、氣道反射及自主呼吸恢復后拔除氣管導管，觀察5 min后送麻醉蘇醒室。

3. 觀察指標

由同一名對分組不知情的麻醉科醫(yī)師評估記錄以下各項指標：

（1）記錄手術(shù)時間、麻醉時間、蘇醒時間（停藥至患兒氣管導管拔除）及術(shù)中出血量。

（2）患兒入室時采用鎮(zhèn)靜情緒評分[7]評估術(shù)前鎮(zhèn)靜狀態(tài)：1分：哭鬧，與父母分離時掙扎；2分：清醒，與父母分離時哭泣；3分：嗜睡，與父母分離時安靜；4分：入睡。鎮(zhèn)靜情緒評分≥3分時，患兒鎮(zhèn)靜狀態(tài)為滿意，記錄術(shù)前鎮(zhèn)靜滿意情況。

（3）記錄麻醉誘導時患兒面罩接受情況（接受或不接受）。

（4）記錄用藥前、入室時、拔管后5、10、30 min和1 h的HR、MAP和SpO2。

（5）記錄拔管后5、10、30 min和1 h的FLACC疼痛評估量表法評分[8]、PAED蘇醒期譫妄躁動評分[9]和Ramsay評分[10]。FLACC疼痛評估量表法評分參照文獻[8]，內(nèi)容包括面部表情、肢體動作、活動、哭鬧、可撫慰性評分，每項按疼痛程度進行0～2評分，5項評分之和0～10分，分值越高，疼痛越嚴重。PAED蘇醒期譫妄躁動評分標準參照文獻[9]，患兒與醫(yī)護眼神交流，有目的活動，對周圍環(huán)境有認知，躁動，無法安慰，每項按不同程度進行0～4評分，5項評分之和0～20分，分值越高，譫妄躁動越嚴重。Ramsay評分標準參照文獻[10]，1分為清醒，煩躁不安；2分為清醒，安靜合作；3分為嗜睡，對指令反應敏捷；4分為淺睡眠狀態(tài)，可迅速喚醒；5分為入睡，對呼叫反應遲鈍；6分為深睡，對呼叫無反應。

（6）記錄患兒拔管后2 h內(nèi)惡心嘔吐、低氧血癥 (SpO2＜ 90%)、呼吸抑制、蘇醒延遲、瘙癢、鼻咽部出血及術(shù)后創(chuàng)面出血情況等不良反應。

4. 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差(±SD)表示，組間比較采用單因素方差分析和Bonferroni檢驗，計數(shù)資料比較采用X2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.一般資料比較

本研究共納入90例患兒，每組30例，三組患兒性別、年齡、BMI、手術(shù)時間、麻醉時間、蘇醒時間及術(shù)中出血量等差異無統(tǒng)計學意義（見表1）。

2.鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜

（1）D組和DK組術(shù)前鎮(zhèn)靜滿意率和誘導面罩接受率明顯高于K組（P＜ 0.05，見表2），說明D組和DK組術(shù)前鎮(zhèn)靜效果更明顯。

（2）入室時、拔管后5、10、30 min和1 h，D組和DK組HR明顯慢于K組(P＜ 0.05)，拔管后5、10、30 min和1 h，DK組HR明顯慢于D組，MAP明顯低于K組和D組（P＜ 0.05，見表3），說明DK組血流動力學更穩(wěn)定，抑制應激反應效果更顯著。

（3）拔管后5、10、30 min和1 h，K組和DK組FLACC評分明顯低于D (P＜ 0.05)，且DK組明顯低于K組(P＜ 0.05)，DK組PEAD評分明顯低于K組和D組，Ramsay評分明顯高于K組和D組（P＜ 0.05，見表4），說明DK組術(shù)后具有更明顯的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，可有效預防患兒的術(shù)后躁動。

3.不良反應

拔管后2 h內(nèi)三組均未發(fā)生惡心嘔吐、低氧血癥、呼吸抑制、反流誤吸、蘇醒延遲、瘙癢、鼻咽部出血及明顯術(shù)后創(chuàng)面出血等不良反應。

討 論

右美托咪定可高選擇性激動于藍斑核內(nèi)α2腎上腺素能受體，可產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，產(chǎn)生近似自然的睡眠作用，且對呼吸無抑制作用。同時右美托咪定可激動突觸前膜α2腎上腺素能受體，減少去甲腎上腺素的釋放，抑制神經(jīng)元的興奮，減弱疼痛信號的傳導，還可激動脊髓及外周α2腎上腺素能受體，降低機體的應激反應，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[11]。國內(nèi)外研究顯示，右美托咪定作為麻醉輔助藥物可安全應用于患兒圍手術(shù)期[12]，靜脈注射是其臨床常用的給藥途徑，但患兒清醒時靜脈穿刺或肌肉注射均產(chǎn)生明顯的疼痛，增加患兒術(shù)前恐懼焦慮，極易誘發(fā)哭鬧與不合作，增加麻醉誘導風險，而鼻腔給藥不會產(chǎn)生疼痛刺激，可消除患兒的不良情緒，是患兒容易接受的給藥途徑。右美托咪定注射液PH值4.5～7.0，不含化學穩(wěn)定劑和防腐劑，呈無色無味的澄明液體，適合通過滴鼻等途徑給藥，且具有較高的生物利用度[13]。有研究顯示健康志愿者鼻內(nèi)應用右美托咪定生物利用度可達65%，同靜脈注射產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效應相當，但鼻內(nèi)給藥起效時間延長[14]。Yuen等[15]研究表明右美托咪定滴鼻作為患兒術(shù)前用藥的平均起效時間為25 min，因此本研究選擇右美托咪定滴鼻30 min后與監(jiān)護人分離，進行患兒術(shù)前鎮(zhèn)靜狀態(tài)評估。

表1 三組患兒一般資料和手術(shù)情況比較(±SD,n = 30)

表1 三組患兒一般資料和手術(shù)情況比較(±SD,n = 30)

術(shù)中出血量(ml)K組20/104.9±1.521.2±3.160.4±8.967.4±6.38.5±2.427.1±7.0 D組17/134.7±1.319.1±3.656.5±9.569.3±5.59.1±2.825.9±6.1 DK組16/144.6±1.220.1±2.462.5±8.771.8±7.49.5±3.124.8±4.9組別年齡構(gòu)成比（男/女）年齡（歲）體重(kg)手術(shù)時間(min)麻醉時間(min)蘇醒時間(min)

表2 三組患兒術(shù)前鎮(zhèn)靜滿意情況和誘導面罩接受情況比較 (n = 30, %)

表3 三組患兒不同時點HR、MAP和SpO2比較(±SD,n = 30)

表3 三組患兒不同時點HR、MAP和SpO2比較(±SD,n = 30)

*P ＜ 0.05,與K組相比；#P ＜ 0.05，與D組相比

指標組別 用藥前入室時拔管后5 min拔管后10 min拔管后30 min拔管后1 h HR(bpm)K組122.7±13.2138.1±12.2129.5±12.7125.7±9.7122.9±8.9124.7±8.9 D組123.4±12.9108.2±10.8*116.7±10.3*113.9±9.2*114.0±10.8*115.3±8.7*DK組125.5±12.1110.9±10.5*105.6±11.6*#102.3±8.6*#103.1±9.2*#104.3±10.4*#MAP(mmHg)K組77.9±9.390.2±7.688.1±7.385.8±7.383.3±7.982.1±9.1 D組75.3±10.681.1±8.085.6±6.484.1±8.282.9±7.384.6±8.7 DK組78.4±9.982.2±7.276.8±7.0*#75.3±7.2*#74.1±7.6*#75.3±7.6*#K組98.6±0.798.8±0.499.1±0.498.9±0.699.2±0.599.0±0.4 D組98.5±0.898.5±0.798.3±0.898.4±0.799.0±0.698.8±0.7 DK組98.7±0.698.6±0.698.1±0.998.3±0.898.8±0.498.6±0.6 SpO2(%)

表4 三組患兒不同時點FLACC、PAED和Ramsay評分比較(分，±SD, n = 30)

表4 三組患兒不同時點FLACC、PAED和Ramsay評分比較(分，±SD, n = 30)

*P ＜ 0.05，與K組相比；#P ＜ 0.05，與D組相比

指標組別拔管后5 min拔管后10 min拔管后30 min拔管后1 h FLACC評分K組2.4±0.7#2.1±0.5#1.8±0.5#2.0±0.6#D組5.1±1.34.2±1.23.3±0.83.5±1.0 DK組2.1±0.3*#1.8±0.5*#1.6±0.6*#1.7±0.4*#PAED評分K組11.6±1.79.3±0.89.1±0.98.8±0.7 D組10.9±1.48.8±1.28.2±0.78.5±0.8 DK組7.1±0.9*#6.0±0.7*#5.8±0.6*#5.9±1.0*#K組1.6±0.41.5±0.51.7±0.31.6±0.4 D組1.8±0.31.7±0.41.6±0.41.7±0.4 DK組2.2±0.4*#2.3±0.3*#2.2±0.4*#2.2±0.3*#Ramsay評分

本研究中，與單獨應用酮咯酸氨丁三醇的K組比較，術(shù)前鼻腔應用右美托咪定的D組和DK組患兒術(shù)前鎮(zhèn)靜滿意率和誘導面罩接受率明顯升高，顯示右美托咪定1 μg/kg滴鼻可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜效應，有效緩解患兒緊張焦慮情緒。國外研究報道2～12歲患兒麻醉前鼻內(nèi)應用右美托咪定1 μg/kg可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用和抗焦慮作用[16]，與本研究結(jié)果一致。然而右美托咪定滴鼻后仍有部分患兒與監(jiān)護人分離時出現(xiàn)哭泣或哭鬧，可能與經(jīng)鼻用藥生物利用率差異較大有關(guān)。

酮咯酸氨丁三醇是一種可用于小兒靜脈注射的非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，可安全應用于2～16歲患兒急性疼痛或術(shù)后鎮(zhèn)痛[17]。靜脈注射或肌肉注射30 min內(nèi)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，1～2 h血藥濃度達峰值，持續(xù)4～6 h[18]。手術(shù)創(chuàng)傷可導致炎性介質(zhì)和致痛物質(zhì)大量釋放，使環(huán)氧化酶表達增加，在手術(shù)創(chuàng)傷前應用酮咯酸氨丁三醇可減少前列腺素樣致痛物質(zhì)的生成和釋放，減低神經(jīng)纖維對傷害性刺激的敏感性，從而產(chǎn)生明顯的超前鎮(zhèn)痛作用[19]。本研究在麻醉誘導前10 min靜脈注射酮咯酸氨丁三醇0.5 mg/kg，經(jīng)麻醉誘導和手術(shù)準備，切皮時已起效。本研究結(jié)果顯示應用超前鎮(zhèn)痛模式K組和DK組術(shù)后FLACC評分明顯低于D組，表明術(shù)前預防性應用酮咯酸氨丁三醇鎮(zhèn)痛可明顯緩解患兒術(shù)后疼痛，同國外研究結(jié)果相似[20]。另外，本研究中患兒手術(shù)時間約為1 h，而右美托咪定半衰期約為2 h，從誘導前滴鼻給藥到麻醉蘇醒均在藥物作用時間內(nèi)，在手術(shù)結(jié)束時酮咯酸氨丁三醇與右美托咪定均能發(fā)揮藥效。本研究結(jié)果顯示，與D組和K組比較，DK組患兒拔管后HR和MAP降低，提示術(shù)前右美托咪定和酮咯酸氨丁三醇聯(lián)合應用適度鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛可明顯降低患兒拔管后應激反應，術(shù)后血流動力學更穩(wěn)定。小兒全身麻醉蘇醒期躁動發(fā)生率較高，是多因素協(xié)同作用的結(jié)果，而術(shù)前緊張焦慮、術(shù)后恐懼、疼痛不適及血流動力學波動是患兒躁動的重要危險因素。本研究結(jié)果顯示，與D組和K組比較，DK組在拔管后HR、MAP、FLACC和PAED評分降低，Ramsay評分升高，提示麻醉誘導前右美托咪定滴鼻聯(lián)合靜脈注射酮咯酸氨丁三醇可在術(shù)后維持適度的鎮(zhèn)靜作用，明顯緩解患兒術(shù)后疼痛，減少血流動力學波動，從而有效預防蘇醒期躁動的發(fā)生。另外，三組病人均未出現(xiàn)低氧血癥，提示誘導前1 μg/kg右美托咪定滴鼻聯(lián)合術(shù)前靜脈注射酮咯酸氨丁三醇0.5 mg/kg，對蘇醒期患兒無明顯呼吸抑制作用。

本研究所有患兒拔管后2 h內(nèi)均未出現(xiàn)惡心嘔吐、反流誤吸、蘇醒延遲、瘙癢、鼻咽部出血及明顯術(shù)后創(chuàng)面出血等不良反應，提示該研究劑量下聯(lián)合應用右美托咪定和酮咯酸氨丁三醇具有安全可靠性。右美托咪定鼻腔給藥后均未出現(xiàn)鼻咽部不適，表現(xiàn)出良好的耐受性，與國外文獻報道相似[21]，提示滴鼻是右美托咪定可行的無創(chuàng)給藥途徑。本研究所有患兒均未出現(xiàn)右美托咪定臨床常見的不良反應如血壓波動及口干，考慮與本研究通過滴鼻給藥，吸收緩慢，起效時間延長，避免血藥濃度迅速升高有關(guān)。國外有報道[22]右美托咪定2.4 μg/kg滴鼻后患兒出現(xiàn)嚴重心動過緩的個案，本研究中應用右美托咪定可減慢拔管后患兒HR，但均未出現(xiàn)慢性心律失常，考慮與國外研究應用劑量較大有關(guān)，因此右美托咪定經(jīng)鼻給藥的安全劑量有待于進一步研究。本研究為單中心隨機對照實驗，樣本量較小，所采用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的評分均為主觀指標，可能存在統(tǒng)計學上的偏倚，仍需進一步大樣本深入探討。

綜上所述，對于行扁桃體和腺樣體切除術(shù)患兒，麻醉誘導前右美托咪定滴鼻聯(lián)合術(shù)前酮咯酸氨丁三醇超前鎮(zhèn)痛可產(chǎn)生安全有效的術(shù)前鎮(zhèn)靜作用，明顯緩解患兒術(shù)后疼痛，有效預防蘇醒期躁動。