醫(yī)用臭氧自體血回輸治療急性期帶狀皰疹的療效觀察*

郭耀耀 薛朝霞 段麗珍△ 陳建平 王 奇 孫利花 李 航

（1山西白求恩醫(yī)院疼痛科，太原030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院疼痛科，太原030001）

帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 是機(jī)體內(nèi)潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella zoster virus, VZV) 在免疫力低下時(shí)發(fā)生病毒再活化引起的，表現(xiàn)為神經(jīng)支配區(qū)的皮疹和疼痛。多數(shù)病人皮損可在3～4周內(nèi)愈合、疼痛緩解，但仍有一部分病人皮損部位疼痛持續(xù)存在，呈陣發(fā)性加劇、痛覺異常，發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)[1]。隨著年齡的增長HZ和PHN發(fā)病率增加，60歲以上帶狀皰疹病人PHN發(fā)生率高達(dá)50%～75%，主要與病人免疫力下降有關(guān)[2]。PHN病人長期遭受疼痛的折磨，生活質(zhì)量明顯下降，同時(shí)承擔(dān)著巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著社會(huì)老齡化的到來，越來越多的人受到帶狀皰疹以及其并發(fā)癥PHN的困擾。目前對(duì)PHN 的病理改變和發(fā)生機(jī)制尚未完全明了[3]。雖然國內(nèi)外針對(duì)HZ的治療方法很多，但是HZ發(fā)展為PHN的概率仍非常高；針對(duì)PHN的治療方法主要以口服藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合脈沖射頻、脊髓電刺激等微創(chuàng)治療手段，但仍不乏報(bào)道顯示其存在有效率低或療效欠佳者[4,5]。因此，HZ 病人及早采取科學(xué)有效的治療方法對(duì)于病情的控制及預(yù)防PHN的發(fā)生尤為重要。近年來醫(yī)用臭氧自體血回輸治療廣泛應(yīng)用于臨床，其具有抗炎及鎮(zhèn)痛等作用，已逐漸應(yīng)用于PHN的治療[6]，但鮮有其對(duì)HZ的治療療效評(píng)價(jià)及對(duì)PHN發(fā)病率影響的相關(guān)研究。Johnson等[7]報(bào)道，醫(yī)用臭氧自體血回輸治療可通過直接激活免疫活性細(xì)胞，從而產(chǎn)生特異性的免疫激活，阻止病毒復(fù)制，對(duì)病毒感染性疾病安全有效。因此，本研究針對(duì)急性期HZ病人，在藥物治療的基礎(chǔ)上結(jié)合醫(yī)用臭氧自體血回輸治療，通過與基礎(chǔ)藥物治療對(duì)比研究，擬進(jìn)一步探索醫(yī)用臭氧自體血回輸治療HZ的臨床療效及對(duì)PHN的預(yù)防效果，為其治療HZ及PHN提供參考依據(jù)。

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)山西白求恩醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(YXLL-2021-023)，選取在2019年1 月至2019 年7月疼痛科就診的60 歲以上急性期帶狀皰疹病人78例，發(fā)病到就診時(shí)間≤7天，均符合帶狀皰疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。所有病人均簽署知情同意書。依據(jù)皮疹嚴(yán)重程度區(qū)分病人病情嚴(yán)重程度，輕癥為皮損受累面積 ＜ 100 cm2，紅斑輕微，水皰小，無化膿、破潰；重癥為皮損受累面積 ＞ 100 cm2，紅斑重，水皰較大或伴化膿、破潰。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；凝血功能障礙；甲亢；G-6-PD缺乏癥；對(duì)臭氧過敏；中重度貧血；有暈血暈針史；不能配合治療的病人。

分組方法：其中男性35例，女性43例，年齡60～78歲；采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，試驗(yàn)組（A組）39例（男18例，女21例），年齡62～76歲；輕癥病人29例，重癥病人10例。對(duì)照組（B組）39例（男18例，女21例），年齡60～76歲；輕癥病人31例，重癥病人8例。

2. 治療方法

（1）對(duì)照組：口服加巴噴丁膠囊 （江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司） ，每次0.3 g，每日3次；甲鈷胺片 （衛(wèi)材藥業(yè)有限公司），每次0.5 mg，每日3次；注射用更昔洛韋（悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司）靜脈點(diǎn)滴，每次0.25 g，每日2次，10日為1療程；口服藥物根據(jù)病人情況適當(dāng)增減。

（2）試驗(yàn)組：在對(duì)照組藥物治療的基礎(chǔ)上，給予醫(yī)用臭氧自體血回輸治療，具體方法如下：嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，用16～18號(hào)專用靜脈留置針穿刺肘正中靜脈，通過專用的輸血器及抗凝抗氧化采血袋采取HZ病人血液100 ml，迅速加入等量醫(yī)用臭氧氣體，臭氧的濃度由 25、30、40 μg/ml 依次增加，每日增加1次臭氧濃度，40 μg/ml 后濃度不再增加，用搖擺機(jī)沿同一方向搖晃血袋5 min，充分混勻后回輸入病人體內(nèi)，整個(gè)過程不超過30 min，每日1次，共10次。醫(yī)用臭氧氣體由德國Medozon compact臭氧治療儀制備。

3. 觀察指標(biāo)

（1）疼痛評(píng)估：分別于治療前、治療后第5天、10天、20天、30天進(jìn)行視覺模擬評(píng)分法 (visual analogue scale, VAS)評(píng)分，用0～10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為劇痛，病人根據(jù)自己的疼痛程度作出評(píng)分。

（2）皮損愈合時(shí)間：記錄所有病人從皮膚開始出現(xiàn)皰疹當(dāng)日至皰疹結(jié)痂脫落的時(shí)間。

（3）PHN發(fā)病率：分別于病人皮損愈合后1個(gè)月對(duì)病人進(jìn)行電話或門診隨訪，VAS評(píng)分≥2認(rèn)為并發(fā)PHN。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,滿足正態(tài)分布的定量資料的統(tǒng)計(jì)描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)，兩組間定量資料的比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量的定量資料采用兩因素重復(fù)測(cè)量資料方差分析；兩組分類資料及率的比較采用X2檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量的分類資料采用分類資料的重復(fù)測(cè)量分析。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 兩組病人一般資料比較

兩組病人的年齡、性別、病情程度等比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05，見表1）。

2.兩組病人疼痛VAS評(píng)分比較

經(jīng)兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，由組間檢驗(yàn)可以看出，兩組間VAS評(píng)分的差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)。由組內(nèi)檢驗(yàn)可以看出，不同時(shí)間VAS評(píng)分差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜ 0.05)；且VAS評(píng)分時(shí)間因素和分組因素存在交互作用 (P＜ 0.05)，表明病人VAS評(píng)分有隨治療時(shí)間變化的趨勢(shì)，并且兩組的變化趨勢(shì)不同。由此表明，兩組病人治療后各時(shí)間點(diǎn)與治療前比較，VAS評(píng)分降低，且試驗(yàn)組變化較對(duì)照組顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，見表2、3）。

3. 兩組病人皮損愈合時(shí)間（天）比較

試驗(yàn)組病人皮損愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，見表4），表明藥物治療結(jié)合醫(yī)用臭氧自體血回輸治療可加快帶狀皰疹皮損的愈合，縮短病程。

4.兩組病人PHN發(fā)生率

皮損愈合后1個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組及對(duì)照組PHN發(fā)病的例數(shù)分別為7例和13例，試驗(yàn)組PHN的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，見表5），說明藥物治療結(jié)合醫(yī)用臭氧自體血回輸治療可有效降低PHN的發(fā)生率。

討 論

HZ多見于免疫功能低下的人群，當(dāng)過度疲勞、感染、應(yīng)用免疫抑制劑或高齡等因素致機(jī)體免疫力下降時(shí)，潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)中的水痘-帶狀皰疹病毒被再次激活，使受侵犯的神經(jīng)節(jié)發(fā)炎或壞死，引起快鈉通道m(xù)RNA的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致異常放電，從而產(chǎn)生疼痛[9]。雖然目前國內(nèi)外針對(duì)HZ的治療方法很多，但HZ發(fā)展為PHN的概率仍非常高，且隨著年齡的增長HZ和PHN發(fā)病率增加，在老年病人中可達(dá) 50%以上[10]。PHN 是困擾中、老年人的頑固性痛癥之一，其持續(xù)時(shí)間短則1～2年，長者超過10年。PHN病人由于長期遭受疼痛的折磨，社交能力降低或喪失，生活質(zhì)量低下，病人情緒低落，對(duì)生活失去信心，甚至有自殺傾向。PHN是帶狀皰疹最常見、最易致殘的并發(fā)癥之一。HZ及PHN引起神經(jīng)痛的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全明了。病人感覺傳入通路的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在多種病理改變，提示可能存在多種疼痛機(jī)制。PHN發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，大多PHN病人年齡高、疼痛重、治療困難[11]，目前臨床上仍無特效的治療方法，因此探索HZ的治療及PHN的預(yù)防一直是醫(yī)務(wù)工作者不懈的追求。

表1 兩組一般資料比較(±SD, n = 39)Table 1 Comparison of general information between two groups (±SD, n = 39)

表1 兩組一般資料比較(±SD, n = 39)Table 1 Comparison of general information between two groups (±SD, n = 39)

性別Gender病情程度Severity of illness男Male女Female輕Mild重Serious對(duì)照組Control group66.6±4.11821318試驗(yàn)組Experimental group66.2±3.418212910組別Group年齡 （歲）Age (y)

表2 兩組治療前后VAS評(píng)分比較(±SD, n = 39)Table 2 Comparison of VAS between two groups before and after treatment (±SD, n = 39)

表2 兩組治療前后VAS評(píng)分比較(±SD, n = 39)Table 2 Comparison of VAS between two groups before and after treatment (±SD, n = 39)

*P ＜ 0.05, 與治療前相比；*P ＜ 0.05, compared with before treatment；#P ＜ 0.05, 與對(duì)照組相比；#P ＜ 0.05, compared with group control.

組別Group治療前Before treatment治療后天數(shù) Days after treatment 5 102030對(duì)照組Control group7.1±1.16.7±1.24.7±1.0*2.8±1.3*1.4±1.1*試驗(yàn)組Experimental group7.2±1.25.2±1.6*#3.3±1.2*#1.2±1.0*#0.6±0.8*#

表3 兩組VAS評(píng)分的方差分析Table 3 Analysis of variance table of VAS between two groups

表4 兩組治療皮損愈合時(shí)間比較(±SD, n = 39)Table 4 Comparison of skin healing time between two groups (±SD, n = 39)

表4 兩組治療皮損愈合時(shí)間比較(±SD, n = 39)Table 4 Comparison of skin healing time between two groups (±SD, n = 39)

*P ＜ 0.05, 與對(duì)照組相比；*P ＜ 0.05, compared with group control.

組別Group皮損愈合時(shí)間（天）Skin healing time (days)tP對(duì)照組Control group11.4±4.0試驗(yàn)組Experimental group 7.2±2.3*5.4＜ 0.001

表5 兩組治療后PHN發(fā)生率比較Table 5 Comparison of incidence rates of PHN after therapy between two groups

本研究針對(duì)急性期HZ病人，在藥物治療的基礎(chǔ)上結(jié)合醫(yī)用臭氧自體血回輸治療，通過與基礎(chǔ)藥物治療進(jìn)行臨床對(duì)照研究表明，試驗(yàn)組病人VAS評(píng)分降低明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明藥物治療結(jié)合醫(yī)用臭氧自體血回輸治療可以有效緩解HZ病人疼痛程度。試驗(yàn)組病人皮損愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組，且PHN發(fā)病率低于對(duì)照組，說明藥物治療結(jié)合醫(yī)用臭氧自體血回輸治療相對(duì)于單純藥物治療可以縮短HZ病人病程，一定程度預(yù)防PHN的發(fā)生。

有研究表明，醫(yī)用臭氧自體血回輸治療誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL以及NF-κB可以阻斷COX-2表達(dá)，抑制病變部位前列腺素、緩激肽及致痛復(fù)合物的合成及釋放，從而達(dá)到緩解疼痛的效果[12]。本研究分別于治療前、治療后第5天、10天、20天、30天進(jìn)行VAS評(píng)分。結(jié)果顯示，兩組病人治療后各時(shí)間點(diǎn)與治療前相比，VAS評(píng)分均降低，且試驗(yàn)組VAS評(píng)分的變化較對(duì)照組顯著；試驗(yàn)組病人在治療后第5天VAS評(píng)分即開始明顯降低，而對(duì)照組病人VAS評(píng)分在治療后第10天時(shí)出現(xiàn)顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)。這一結(jié)果提示結(jié)合醫(yī)用臭氧自體血回輸治療可有效緩解HZ病人的疼痛。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[13]，醫(yī)用臭氧自體血回輸治療的鎮(zhèn)痛機(jī)制還可能包括短期內(nèi)對(duì)生物因子的氧化以及長期內(nèi)對(duì)抗氧化途徑的活化，血液臭氧化后產(chǎn)生的介質(zhì)可以避免外周敏化的形成。

此外有研究報(bào)道，醫(yī)用臭氧自體血回輸治療可作用于機(jī)體的免疫活性細(xì)胞，從而產(chǎn)生特異性的免疫激活。臭氧化的血液回輸后可以誘導(dǎo)γ干擾素、β干擾素、白細(xì)胞介素-2 (IL-2)、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、白細(xì)胞介素-8 (IL-8)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)和粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子(GM- CSF)的產(chǎn)生，激活和調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)有害因素的防御能力，進(jìn)而恢復(fù)丘腦對(duì)疼痛環(huán)路的正常調(diào)節(jié)功能[14]。

醫(yī)用臭氧自體血回輸治療能刺激機(jī)體白細(xì)胞增殖，其在一定濃度下可誘導(dǎo)產(chǎn)生眾多細(xì)胞因子，同時(shí)促進(jìn)這些細(xì)胞的抗原性表達(dá)，從而抑制皰疹病毒的生長和復(fù)制，并促進(jìn)其被白細(xì)胞吞噬，具有提高機(jī)體抗病毒免疫作用[15]。醫(yī)用臭氧自體血回輸治療還可以活化紅細(xì)胞，提高紅細(xì)胞內(nèi)ATP及2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)水平，促進(jìn)紅細(xì)胞代謝，提高機(jī)體紅細(xì)胞的攜氧及通過毛細(xì)血管的能力，增加紅細(xì)胞流變性，并促進(jìn)紅細(xì)胞對(duì)氧氣的釋放，從而增加機(jī)體組織的氧供[16]。其通過改善受損脊髓背角、背根神經(jīng)節(jié)、病損節(jié)段肋間神經(jīng)、病損處皮膚組織以及神經(jīng)末梢的微循環(huán)，從而促進(jìn)皰疹區(qū)的神經(jīng)修復(fù)及皮損愈合，減輕神經(jīng)損傷后傳導(dǎo)異常[17]。因此，醫(yī)用臭氧自體血回輸治療的免疫激活和調(diào)節(jié)作用對(duì)加快皮損愈合及降低PHN的發(fā)生率發(fā)揮重要的作用。

本研究認(rèn)為醫(yī)用臭氧自體血回輸治療的免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)代謝、抑制病毒復(fù)制及鎮(zhèn)痛等作用可能是其促進(jìn)HZ皮膚愈合、影響疾病轉(zhuǎn)歸的作用機(jī)制。但本研究病例數(shù)有限，如何更科學(xué)、客觀地證實(shí)醫(yī)用臭氧自體血回輸治療對(duì)HZ病人免疫機(jī)制及代謝的影響，有待進(jìn)一步探討及研究。

綜上所述，基礎(chǔ)藥物結(jié)合醫(yī)用臭氧自體血回輸治療急性期HZ病人臨床療效確切，治療后病人疼痛可明顯減輕，病程縮短，同時(shí)對(duì)臨床預(yù)防PHN的發(fā)生也具有參考價(jià)值。