兒童異基因造血干細(xì)胞移植后可逆性后部白質(zhì)腦綜合征MRI表現(xiàn)

楊 洋，袁新宇，王 瑤，胡夢(mèng)澤，劉 嶸，石玉鑄

(1.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院放射科，3.血液科，北京 100020；2.北京京都兒童醫(yī)院放射科，北京 102208；4.北京陸道培醫(yī)院放射科，北京 100176)

異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， allo-HSCT)是目前治療兒童惡性及部分非惡性疾病的重要方法之一，而移植后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)病率較高[1]，其中可逆性后部白質(zhì)腦綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome， PRES)逐漸受到臨床關(guān)注；如能得到及時(shí)診斷及治療，多數(shù)allo-HSCT后PRES患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可迅速好轉(zhuǎn)甚至完全恢復(fù)，預(yù)后良好；而診治延誤則可能導(dǎo)致不可逆性損傷甚至死亡[2]。PRES臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可為癇性發(fā)作、意識(shí)障礙、頭痛或視覺(jué)異常等。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，MR成為檢查腦內(nèi)病變最敏感的方法之一。本研究觀察allo-HSCT后PRES的MRI表現(xiàn)，以期提高影像科醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年1月—2020年12月1 207例患兒接受allo-HSCT，其中23例經(jīng)臨床綜合診斷為PRES，男9例，女14例；年齡1～15歲，中位年齡4歲；發(fā)病時(shí)間為移植后18～134天；原發(fā)病變包括8例急性淋巴細(xì)胞白血病、6例再生障礙性貧血、5例急性髓細(xì)胞性白血病及4例噬血細(xì)胞綜合征。23例中，19例于移植后90天內(nèi)發(fā)??；23例均出現(xiàn)突發(fā)抽搐和不同程度精神狀態(tài)異常(神志淡漠、反應(yīng)弱)，其中9例急性血壓升高，4例頭痛，4例出現(xiàn)視物模糊；均于出現(xiàn)臨床癥狀48 h內(nèi)接受MR檢查。排除合并其他神經(jīng)功能障礙疾病如感染、代謝異常、血栓性微血管病變、出血和腫瘤浸潤(rùn)者。檢查前患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用GE Signal 1.5T/GE Signa HD 3.0T/Siemens Avanto 1.5T MR儀，配備頭部線圈。囑患兒仰臥，對(duì)無(wú)法配合檢查者予口服水合氯醛(0.5 ml/kg體質(zhì)量)鎮(zhèn)靜，行頭顱MR掃描。參數(shù)：軸位T1WI，采用自旋回波(spin echo， SE)序列，TR 750～2 000 ms，TE 7～17 ms；軸位T2WI，采用快速自旋回波(fast spin echo， FSE)序列，TR 4 100～4 800 ms，TE 114～126 ms；軸位液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery， FLAIR)序列，TR 6 000～7 800 ms，TE 145～174 ms；軸位彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging， DWI)，TR 5 000～6 000 ms，TE 81～90 ms，b=1 000 s/mm2；矢狀位T1WI，采用SE序列，TR 340～540 ms，TE 8～17 ms；冠狀位FLAIR序列，TR 7 800 ms，TE 174 ms；掃描層厚均為4～5 mm，層間隔1 mm。對(duì)9例間隔10～75天(中位時(shí)間26天)復(fù)查頭顱MR。

1.3 圖像分析 由2名具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的兒科神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)醫(yī)師分別觀察MRI，包括病灶累及范圍和信號(hào)特點(diǎn)，意見(jiàn)不一時(shí)經(jīng)討論達(dá)成共識(shí)。

2 結(jié)果

23例allo-HSCT 后PRES中，21例雙側(cè)、2例僅單側(cè)受累；23例均累及頂枕葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)，7例額顳葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)受累，3例深部白質(zhì)受累，單側(cè)丘腦累及見(jiàn)于2例，胼胝體、單側(cè)基底節(jié)及單側(cè)小腦受累各1例。

病灶于T1WI呈邊緣模糊的等或低信號(hào)，T2WI和FLAIR序列圖像呈高信號(hào)(圖1A、1B、2A及3A)，F(xiàn)LAIR圖像顯示病灶較T2WI更為清晰；14例DWI見(jiàn)條片狀高信號(hào)(圖1C)，以皮質(zhì)區(qū)為著；ADC圖中皮質(zhì)、皮質(zhì)下及深部白質(zhì)區(qū)病灶呈稍高或等信號(hào)(圖1D)，丘腦、基底節(jié)及小腦病灶呈稍低信號(hào)。

圖1 患兒男，4歲，急性髓細(xì)胞性白血病，HSCT后40天，突發(fā)抽搐伴血壓升高 A、B.軸位MR T2WI(A)及T2 FLAIR(B)圖像示雙側(cè)頂枕葉皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)及左側(cè)腦室旁深部白質(zhì)內(nèi)高信號(hào)(紅箭)； C.軸位DWI圖示右側(cè)皮質(zhì)下病灶局部呈稍高信號(hào)(白箭)、深部白質(zhì)病灶呈等信號(hào)(紅箭)； D.軸位ADC圖示全部病灶呈高信號(hào)(箭)

經(jīng)降壓藥物和/或減量、甚至停用環(huán)孢素A(cyclosporin A， CsA)/他克莫司后，23例癥狀均明顯緩解。間隔10～75天(中位時(shí)間26天)對(duì)9例行MR復(fù)查，其中5例病變完全消失(圖2B)；4例好轉(zhuǎn)(圖3B)，原皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)及深部白質(zhì)異常信號(hào)均已消失，僅丘腦及基底節(jié)仍殘存部分異常信號(hào)。

圖2 患兒男，12歲，急性淋巴細(xì)胞白血病，HSCT后60天，出現(xiàn)頭暈、頭痛，突發(fā)抽搐 A.冠狀位T2 FLAIR圖示雙側(cè)頂枕葉皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)(箭)； B.10天后復(fù)查，前述病灶消失

圖3 女性患兒，3歲，再生障礙性貧血，HSCT后22天，出現(xiàn)神志淡漠伴抽搐 A.T2 FLAIR圖示左側(cè)基底節(jié)及背側(cè)丘腦片狀高信號(hào)(箭)； B.15天后復(fù)查，病灶信號(hào)強(qiáng)度較前減低(箭)，但仍高于對(duì)側(cè)

3 討論

PRES又稱(chēng)可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome， RPLS)，是HSCT術(shù)后少見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)病率約為1.1%～22%，在既往不同研究[3-5]中差異較大。CHEN等[6]研究結(jié)果顯示，造血干細(xì)胞移植術(shù)后，兒童PRES發(fā)病率略高于成人(2.18% vs 0.81%)。本研究自1 027例接受allo-HSCT患兒中檢出23例PRES，均未合并其他神經(jīng)功能障礙疾病，且多數(shù)(19/23，82.61%)于HSCT術(shù)后90天內(nèi)發(fā)病，PRES發(fā)病率為1.91%(23/1 207)。PRES臨床癥狀缺乏特異性，抽搐為其最常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可見(jiàn)于90%以上患兒[7]。本組23例均出現(xiàn)不同程度抽搐，其他癥狀包括精神狀態(tài)的改變、頭痛及視物模糊等。

HSCT術(shù)后發(fā)生PRES可能與高血壓相關(guān)，血壓持續(xù)升高超過(guò)腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)限度，使血腦屏障受到破壞，進(jìn)而出現(xiàn)血管源性水腫[8]。SANDOO等[9]認(rèn)為細(xì)胞毒性藥物及免疫抑制劑損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管舒張力降低和全身血管收縮，繼而出現(xiàn)血流灌注減低，引發(fā)細(xì)胞毒性水腫；這可進(jìn)一步解釋PRES好發(fā)于供血分水嶺區(qū)的原因。CsA及他克莫司均為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor， CNI),是allo-HSCT術(shù)后預(yù)防急性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease， GVHD)最常用的免疫抑制劑，具有較強(qiáng)神經(jīng)毒性；而高血壓是CNI常見(jiàn)的不良反應(yīng)。CsA神經(jīng)毒性發(fā)生率約4.6%～11%，引起高血壓的發(fā)生率約37%[10]。此外，交感神經(jīng)在椎基底動(dòng)脈分布較少，后循環(huán)區(qū)域?qū)ν话l(fā)高血壓的調(diào)節(jié)能力較弱，可能是高血壓所致PRES好發(fā)于腦后部的原因。本組病例均有服用CsA或他克莫司藥物史，且9例出現(xiàn)急性高血壓，提示神經(jīng)毒性損傷與高血壓共同成為PRES的發(fā)病基礎(chǔ)。HAMMERSTROM等[5]認(rèn)為并發(fā)PRES與CNI血清水平無(wú)明顯相關(guān)，治療濃度內(nèi)亦可發(fā)生。對(duì)于移植后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患兒，即便CNI在治療濃度內(nèi)，也應(yīng)警惕PRES，及時(shí)進(jìn)行MR檢查，以便早期明確診斷。

MRI是診斷PRES的主要手段。PRES多累及大腦半球后部白質(zhì)區(qū)，尤其是雙側(cè)頂枕葉[11]。近年關(guān)于PRES病例的報(bào)道逐漸增多，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)病變范圍并不局限于腦“后部”，還可發(fā)生于額葉、顳葉、基底節(jié)、丘腦、小腦或腦干等非典型部位，甚至可呈彌漫性累及大腦[11]，故而稱(chēng)其為“可逆性腦病”或更恰當(dāng)，影像科醫(yī)生需注意勿被其名稱(chēng)所誤導(dǎo)。目前PRES累及非典型部位的病因尚不明確，可能與應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物有關(guān)。兒童PRES影像學(xué)表現(xiàn)與成人相似，但不典型部位受累在兒童較成人更為常見(jiàn)，彌散受限和病灶強(qiáng)化亦屬其不典型表現(xiàn)[12]。本組23例PRES均表現(xiàn)為頂枕葉皮質(zhì)下白質(zhì)不同程度受累，伴或不伴鄰近皮質(zhì)受累，符合PRES典型表現(xiàn)，同時(shí)累及的非典型部位包括額顳葉、丘腦、胼胝體、基底節(jié)和小腦，未見(jiàn)腦干受累征象；頂枕葉以雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性受累為主(21/23，91.30%)，非典型部位則以單側(cè)受累為主，或雙側(cè)受累、單側(cè)為著。

PRES典型病理改變?yōu)檠茉葱运[，MR T1WI呈等或低信號(hào)，T2WI和FLAIR圖像呈高信號(hào)，DWI呈等或稍高信號(hào)，ADC圖呈高信號(hào)。伴隨病情進(jìn)展，PRES可并發(fā)細(xì)胞毒性水腫，表現(xiàn)為DWI高信號(hào)、ADC圖呈低信號(hào)。受T2效應(yīng)影響，DWI圖像中可能出現(xiàn)假陽(yáng)性表現(xiàn)，導(dǎo)致PRES的DWI信號(hào)較為復(fù)雜。本組14例DWI序列可見(jiàn)不同程度高信號(hào)，但ADC圖中病變信號(hào)存在差異：皮質(zhì)、皮質(zhì)下及深部白質(zhì)區(qū)病變?cè)贏DC圖中呈稍高或等信號(hào)，提示其病理改變?yōu)檠茉葱运[，隨訪顯示預(yù)后良好；而丘腦、基底節(jié)及小腦病變?cè)贏DC圖中呈稍低信號(hào)，提示存在細(xì)胞毒性水腫，隨訪顯示上述區(qū)域恢復(fù)延遲，符合細(xì)胞毒性水腫轉(zhuǎn)歸。以上結(jié)果提示，DWI與ADC相結(jié)合，對(duì)診斷PRES、鑒別水腫性質(zhì)及判斷預(yù)后具有重要意義。此外，在彌漫血管源性水腫背景下，局部并發(fā)細(xì)胞毒性水腫區(qū)域可在ADC圖中表現(xiàn)為等信號(hào)，需注意鑒別[13]。

顱內(nèi)出血是PRES常見(jiàn)并發(fā)癥，在兒童患者中的發(fā)病率約為8%～28%[2,6,14]，多為點(diǎn)狀出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦實(shí)質(zhì)出血少見(jiàn)。本組23例未見(jiàn)明確出血表現(xiàn)，可能與MR檢查與臨床出現(xiàn)癥狀間隔時(shí)間較短、病情相對(duì)較輕有關(guān)。FUGATE等[7]報(bào)道，PRES患兒CT血管造影或MR血管成像可見(jiàn)血管形態(tài)不規(guī)則、管徑不均勻，與血管收縮有關(guān)。

目前針對(duì)治療PRES尚無(wú)規(guī)范指南，基本方法包括嚴(yán)格控制血壓、減少或停止使用CNI以及控制或預(yù)防癲癇。本病整體預(yù)后良好，在及時(shí)給予干預(yù)治療的前提下，通常數(shù)日或數(shù)周內(nèi)臨床癥狀即可完全恢復(fù)，平均4.8天臨床癥狀消失[15]。本組9例隨訪MRI顯示5例病灶全部消失，4例僅丘腦及基底節(jié)仍殘存部分異常信號(hào)。文獻(xiàn)報(bào)道約在治療干預(yù)后15天(中位時(shí)間)，MRI可見(jiàn)PRES病變完全消失[16]。由于本組僅9例接受MR隨訪，且時(shí)間間隔差別較大(10～75天，中位時(shí)間26天)，未能準(zhǔn)確評(píng)估影像學(xué)恢復(fù)所需時(shí)間，亦未能知曉其最終結(jié)局。

本病應(yīng)與移植后其他并發(fā)癥相鑒別。①顱內(nèi)感染：可見(jiàn)于移植后各期，以真菌感染為主，多累及灰白質(zhì)交界區(qū)，呈結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)伴周?chē)[，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)環(huán)狀強(qiáng)化；②GVHD:中位發(fā)病時(shí)間為移植后10個(gè)月，以累及白質(zhì)為主，呈大片狀或團(tuán)片狀異常信號(hào)，部分可見(jiàn)“核心-暈環(huán)”征象；③淋巴細(xì)胞增殖性疾病：與感染EB病毒有關(guān)，多累及皮質(zhì)下白質(zhì)和側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)，常見(jiàn)出血、壞死，信號(hào)多不均勻，增強(qiáng)掃描呈環(huán)形強(qiáng)化[1,4,17]。

總之，對(duì)于HSCT術(shù)后患兒，在CNI治療期間，無(wú)論伴或不伴高血壓，如突發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、尤其是抽搐時(shí)，需警惕PRES可能，盡早行頭顱MR檢查。PRES累及范圍及MRI表現(xiàn)具有特征性，綜合分析DWI與ADC信號(hào)特點(diǎn)，可輔助臨床及時(shí)診斷、積極干預(yù)，對(duì)改善患兒預(yù)后具有重要意義。