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    臨床藥師參與1 例顱內(nèi)靜脈竇血栓形成伴蛛網(wǎng)膜下腔出血妊娠患者抗凝治療實(shí)踐*

    2021-06-28 06:58:06舒德忠
    中國藥業(yè) 2021年12期
    關(guān)鍵詞:華法林蛛網(wǎng)膜下腔

    施 超,陳 霞,舒德忠

    (重慶市涪陵中心醫(yī)院,重慶 408099)

    顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(CVST)為少見的特殊腦血管疾病,可發(fā)生于顱腦內(nèi)淺靜脈、深靜脈或靜脈竇,以深靜脈及靜脈竇多見。該病無特定的發(fā)病年齡,病因、危險(xiǎn)因素及臨床表現(xiàn)缺乏特異性,如不及時(shí)治療,預(yù)后差,伴顱內(nèi)出血時(shí)危險(xiǎn)性增加,預(yù)后更差。在此,探討了臨床藥師參與1 例CVST 伴蛛網(wǎng)膜下腔出血妊娠患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐,以及該病的抗凝治療策略?,F(xiàn)報(bào)道如下。

    1 臨床資料

    患者,女,28 歲,身高 160 cm,體質(zhì)量 55 kg。因“間斷陰道出血 12 d,嘔吐 10 d,抽搐 8 h”于 2019 年 4 月 9 日急診入院。12 d 前無誘因出現(xiàn)間斷陰道出血,量少,呈鮮紅色,無腹痛等不適;10 d 前開始出現(xiàn)嘔吐不適,食欲下降;6 d 前出現(xiàn)陣發(fā)性頭昏、頭痛,未予重視,隨后癥狀加重;3 d 前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,腹部彩超提示宮內(nèi)早孕,口服復(fù)合維生素B 及輸注維生素C 注射液,癥狀改善;8 h前無誘因突發(fā)抽搐,伴意識(shí)模糊及全身冒冷汗,無大小便失禁,立即完善頭顱CT,考慮小腦出血,遂由120 接診轉(zhuǎn)入我院。2 年前行“子宮肌瘤切除術(shù)”;既往自然分娩1 子,本次為第2 次妊娠,末次月經(jīng)出現(xiàn)于2019 年2 月3 日,發(fā)現(xiàn)妊娠以來,自行服用復(fù)合維生素片(每次1 片,每日1 次)。否認(rèn)食物、藥物過敏史,否認(rèn)免疫性相關(guān)疾病及血栓相關(guān)性遺傳疾病史。入院體格檢查示,體溫36.6 ℃ ,脈搏 90 次 / 分,呼吸頻率 24 次 / 分,血壓122 /76 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)。意識(shí)模糊,精神狀態(tài)一般,語言交流困難;頭顱未見異常,眼瞼無水腫、下垂,雙側(cè)瞳孔等大等圓(直徑約3.5 mm),對(duì)光反射靈敏。頸對(duì)稱,有抵抗感。其余查體無異常。輔助檢查,急診頭顱CT 血管造影示,左側(cè)橫竇、乙狀竇及左側(cè)頸內(nèi)靜脈上段未見確切造影劑充填,考慮血栓形成;右側(cè)椎動(dòng)脈較對(duì)側(cè)纖細(xì),基底動(dòng)脈開窗畸形,右側(cè)大腦前動(dòng)脈較對(duì)側(cè)纖細(xì);左側(cè)小腦半球腦出血,量約1 mL,小腦幕密度增高,考慮蛛網(wǎng)膜下腔出血可能;左側(cè)顳枕葉交界皮質(zhì)區(qū)斑片狀密度減低影,考慮梗死灶。急診床旁超聲(心臟、腹部、婦科、雙下肢靜脈血管)提示宮內(nèi)早孕(測值約相當(dāng)于妊娠9+3周);余無異常。急查凝血指標(biāo)示,活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)28.00 s、D -二聚體14.76 mg/L、抗凝血酶Ⅲ 65.7% 。血常規(guī)示,血紅蛋白(Hb)121 g/L,血小板計(jì)數(shù)(PLT)147 ×109/L。腎功能、電解質(zhì)、血沉、同型半胱氨酸、自身抗體譜等無異常。入院診斷:妊娠并顱內(nèi)靜脈血栓形成,蛛網(wǎng)膜下腔出血,繼發(fā)性癲癇,Ⅰ型呼吸衰竭,缺血缺氧性腦病,孕8 周,妊娠早期出血。

    2 藥物治療經(jīng)過

    入院后予吸氧,預(yù)防癲癇、對(duì)癥補(bǔ)液治療。結(jié)合病史及輔助檢查,重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、婦產(chǎn)科、抗凝臨床藥師共同討論后,并與患者家屬溝通,決定先行抗凝治療,后行流產(chǎn)術(shù)。臨床藥師建議先予肝素鈉(2 mL ∶12 500 IU)抗凝治療,每 4 ~ 6 h 測定 1 次凝血功能,將APTT 維持在正常值的2 倍左右,同時(shí)觀察陰道流血及頭痛情況。4 月12 日,患者在超聲引導(dǎo)下行負(fù)壓人工流產(chǎn)術(shù),術(shù)前臨床藥師建議不停用肝素,手術(shù)順利,術(shù)后予以縮宮素對(duì)癥止血。4 月18 日,患者無頭痛、惡心、陰道出血等不適,病情穩(wěn)定,臨床藥師建議過渡為華法林(初始給藥每次2.5 mg,每日1 次)抗凝治療,肝素與華法林重疊使用,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)達(dá)標(biāo)24 h后停用。隨后監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能,4 月23 日測得INR 為 2.13,4 月 24 日為 2.09,予以停用肝素,未出現(xiàn)過敏反應(yīng)、血小板減少及其他出血情況。4 月30 日,復(fù)查頭顱CT 提示,蛛網(wǎng)膜下腔出血較前基本吸收;側(cè)顳枕葉交界皮質(zhì)區(qū)斑片狀密度減低影,考慮梗死灶,密度較前降低。5 月 1 日復(fù)查 INR 為 1.96,繼續(xù)口服華法林抗凝,出院后定期于抗凝門診隨訪,INR 在 1.92 ~2.49波動(dòng),于2019 年9 月中旬復(fù)查頭顱CT 血管造影后停用華法林?;颊呤褂酶嗡仄陂g凝血功能監(jiān)測結(jié)果見表1。4 月 16 日至 4 月 24 日的 PT 達(dá)標(biāo),APTT 為 61.2 ~ 68.3,符合要求,不再贅述。

    3 討論

    3.1 CVST 及蛛網(wǎng)膜下腔出血原因分析

    CVST 的病因和危險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣,可分為感染性和非感染性[1]。感染性常繼發(fā)于頭面部或其他部位化膿性感染或非特異性炎癥,該患者發(fā)病前無任何感染征象及炎性反應(yīng),予以排除。非感染性則多與高凝狀態(tài)、血液瘀滯、血管壁損傷有關(guān),如各種遺傳性或繼發(fā)性的血栓形成傾向(V 因子 Leiden 突變、蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶Ⅲ缺陷、高同型半胱氨酸血癥)、妊娠、產(chǎn)后、口服避孕藥、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤和外傷,但仍有部分原因不明。該患者既往無基礎(chǔ)疾病,否認(rèn)血栓相關(guān)疾病史,孕8 周伴陰道流血,未服用特殊藥物,入院查抗凝血酶Ⅲ輕微降低,同型半胱氨酸、自身抗體譜無異常;綜合考慮,患者發(fā)生顱內(nèi)靜脈血栓與妊娠相關(guān)性最大,但不排除與凝血因子的相關(guān)性。

    表1 患者使用肝素期間凝血功能監(jiān)測及藥物調(diào)整情況Tab.1 The monitoring of coagulation function and adjustment of drugs during the use of heparin

    CVST 患者中有 35% ~ 39% 伴顱內(nèi)出血[2],但繼發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血較罕見[3],且機(jī)制尚未完全清楚,目前已有結(jié)論為:CVST 導(dǎo)致局部的炎性反應(yīng),增加血管壁通透性,血液滲入蛛網(wǎng)膜下腔;CVST 引起腦皮質(zhì)靜脈和橋靜脈擴(kuò)張、靜脈壓增高,血管破裂,血液流入蛛網(wǎng)膜下腔;CVST 并腦靜脈性梗死后出血,血液滲入蛛網(wǎng)膜下腔。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),妊娠和產(chǎn)褥期、多個(gè)靜脈竇受累是CVST并腦出血的危險(xiǎn)因素[4-5]。該患者明確有妊娠和多個(gè)靜脈竇受累(顱內(nèi)CT 血管造影證實(shí))2 個(gè)危險(xiǎn)因素。

    3.2 抗凝治療

    CVST 的治療除查找病因和治療原發(fā)性疾病外,還應(yīng)積極抗凝,以有效防止血栓進(jìn)一步擴(kuò)展,促進(jìn)血栓溶解??鼓委熓荂VST 患者急性期的首選治療方案,同時(shí)也是基礎(chǔ)治療方案,患者總體預(yù)后良好[6]。目前國內(nèi)指南[1]、歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟和美國心臟協(xié)會(huì)指南[7-8]均推薦:CVST 一旦確診且無其他抗凝禁忌證,均應(yīng)盡早進(jìn)行抗凝治療,伴CVST 的少量顱內(nèi)出血不是肝素抗凝治療的絕對(duì)禁忌證。指南中強(qiáng)調(diào),伴CVST 的少量顱內(nèi)出血患者急性期可選擇普通肝素或低分子肝素,且低分子肝素的安全性和有效性略優(yōu)于普通肝素。對(duì)于抗凝治療前已存在的顱內(nèi)出血,應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的臨床癥狀及體征改善情況,動(dòng)態(tài)影像監(jiān)測血腫大小,若血腫有擴(kuò)大,避免抗凝治療[9]。急性期后抗凝藥物選擇華法林(INR 維持在 2.0 ~ 3.0),而非新型口服抗凝藥(研究證據(jù)少,有待進(jìn)一步研究),療程因血栓風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大小而定,至少3 個(gè)月,原因不明確或復(fù)發(fā)性抗凝時(shí)間稍長。

    該患者入院時(shí)病情急,充分評(píng)估無抗凝絕對(duì)禁忌證,立即決定抗凝治療,考慮到后期需行人工流產(chǎn)術(shù)及術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn),臨床藥師建議使用普通肝素(指南[1]中要求使用普通肝素抗凝治療時(shí)需將APTT 延長至少1 倍),以防發(fā)生大出血?;颊呋A(chǔ)APTT 為28 s,肝素抗凝過程中,一直維持在60 s 左右,抗凝強(qiáng)度適宜。患者病情平穩(wěn)后(約10 d)啟動(dòng)華法林抗凝,INR 穩(wěn)定后即停用肝素,后期INR 一直維持在目標(biāo)范圍,抗凝治療總計(jì)6 個(gè)月,患者恢復(fù)可,無殘留后遺癥,未復(fù)發(fā),整個(gè)過程持續(xù)監(jiān)測血常規(guī)及出血情況,無不良反應(yīng)發(fā)生。

    3.3 人工流產(chǎn)圍術(shù)期的抗凝管理

    國內(nèi)外指南[10-11]均指出:接受抗凝藥物治療的患者,圍術(shù)期是否停用抗凝藥,需根據(jù)手術(shù)類型綜合評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)決定。接受低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的患者,可繼續(xù)予以抗凝治療;其他手術(shù)患者術(shù)前應(yīng)暫停使用抗凝藥物;對(duì)于正在服用華法林的患者,需根據(jù)血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)決定停藥后是否行橋接抗凝治療。3 個(gè)月內(nèi)的血栓栓塞患者如停止抗凝,圍術(shù)期血栓栓塞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。

    出血風(fēng)險(xiǎn)主要受手術(shù)或有創(chuàng)操作類型及患者的自身因素影響。國外指南[12]指出,不論是藥物流產(chǎn)還是手術(shù)流產(chǎn),其出血量均很少,可根據(jù)危險(xiǎn)因素情況劃分產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。剖宮產(chǎn)史少于2 次和無胎盤前置或胎盤植入史、無出血性疾病、無產(chǎn)科出血史為低危出血風(fēng)險(xiǎn);剖宮產(chǎn)史不少于2 次、有剖宮產(chǎn)和胎盤前置史、出血性疾病、有產(chǎn)科出血史但無須輸血、高齡產(chǎn)婦、孕周大于20 周、子宮肌瘤、肥胖為中危出血風(fēng)險(xiǎn);診斷胎盤植入、有產(chǎn)科出血史且需輸血為高危出血風(fēng)險(xiǎn)(臨床醫(yī)師可根據(jù)臨床實(shí)際情況將部分中危風(fēng)險(xiǎn)提升為高危風(fēng)險(xiǎn))。操作時(shí)間長且涉及重要部位、血流豐富器官或大血管的手術(shù)或有創(chuàng)操作應(yīng)視為高出血風(fēng)險(xiǎn),而一些口腔科操作、皮膚活檢或白內(nèi)障手術(shù)應(yīng)視為低出血風(fēng)險(xiǎn)。且接受抗凝治療的婦女行人工流產(chǎn)術(shù),出血量非常?。?3-14],目前尚無證據(jù)表明84 d 以內(nèi)的早期人工流產(chǎn)術(shù)需停用抗凝藥物[14]。劉曉妍[15]的研究發(fā)現(xiàn),在超聲引導(dǎo)下行無痛人流術(shù),手術(shù)時(shí)間和出血時(shí)間明顯縮短,出血量明顯減少。

    綜上所述,該患者顱內(nèi)靜脈血栓明確且風(fēng)險(xiǎn)高,需抗凝治療;既往自然分娩1 子,無剖宮產(chǎn)史,無胎盤前置或胎盤植入史,無其他出血性疾病,未發(fā)生過出血,且在超聲引導(dǎo)下行人工負(fù)壓流產(chǎn)術(shù),整體出血風(fēng)險(xiǎn)低,術(shù)前無須停用肝素抗凝,但應(yīng)加強(qiáng)術(shù)中、術(shù)后陰道流血情況的觀察及處理。術(shù)后,對(duì)癥給予縮宮素止血,未見陰道大量流血,1 周左右流血停止。表明臨床藥師的干預(yù)起到了積極作用,改善了患者的臨床轉(zhuǎn)歸。

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