18F-FDG PET/CT評估貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效研究

1.恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 (湖北 恩施 445000)

2.恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院影像科(湖北 恩施 445000)

3.恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院腫瘤科(湖北 恩施 445000)

張明華1 稅明明2,* 陳 山3覃大明2 幸夢飛3

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是世界范圍內(nèi)肺癌最常見的組織學(xué)類型，占比約80%～85%，可進(jìn)一步分為鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌等多種亞型[1]。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會(union for international cancer control/american joint committee on cancer，UICC/AJCC)制定的第7版肺癌TNM分期系統(tǒng)，早期肺癌生長緩慢且擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移相對較晚可選擇根治性手術(shù)切除，但我國約70%患者確診時已進(jìn)展至晚期或因基礎(chǔ)健康狀態(tài)較差等原因而失去手術(shù)機(jī)會，導(dǎo)致患者5年生存率較低[2-3]。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，近年來隨著對肺癌分子生物學(xué)機(jī)制認(rèn)識不斷加深，以血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等為靶點的靶向治療取得明顯突破，但目前尚缺少準(zhǔn)確靈敏的療效評價方法[4]。PET/CT是兼有形態(tài)學(xué)和功能學(xué)特征的影像學(xué)檢查方法，目前通常以18F-FDG為顯像劑，在肺癌等惡性腫瘤診斷、治療和預(yù)后評估中均具有較高價值[5]。本文主要研究18F-FDG PET/CT在評估貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC療效中的應(yīng)用情況和價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年3月至2016年3月我院晚期NSCLC患者81例，其中男性46例，女性35例，年齡42～78歲，平均年齡(61.07±9.36)歲，臨床分期Ⅲb期53例、Ⅳ期28例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查結(jié)果證實為NSCLC；TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；年齡＜80歲；此前未接受抗腫瘤治療；預(yù)計生存時間＞3個月；治療前及治療第1和第2個周期后1周內(nèi)完成18F-FDG PET/CT檢查；患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；伴肺部其它病變；伴其它惡性腫瘤；伴化療、貝伐珠單抗相關(guān)禁忌癥或無法配合完成18F-FDG PET/CT檢查。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 81例患者中47例采用GP方案，即吉西他濱(GEMZ)1250mg/m2第1天和第8天用藥+順鉑(DDP)75mg/m2第1天用藥；26例采用GC方案，即GEMZ1250mg/m2第1天和第8天用藥+卡鉑(CBP)濃度-時間曲線下面積(AUC)=5，第1天用藥；另有8例患者采用DP方案即多西他賽(DTX)75m2第1天用藥+DDP75mg/m2第1天用藥，三種方案均以21天為一個周期。所有患者均給予貝伐珠單抗15mg/kg+0.9%生理鹽水100m于每個化療周期第1天靜脈滴注，輸注時間首次90min，第2次為60min，其余均為30min，隨訪兩組治療后3年時患者生存情況。

1.2.218F-FDG PET/CT檢查 分別于兩組治療前及治療第1和第2個周期后1周內(nèi)采用Discovery STE 16排PET/CT進(jìn)行和高分辨率胸部CT掃描，PET/CT檢查前靜脈注射18F-FDG 0.12～0.15mCi/kg，然后飲純凈水800～1000mL并休息60min左右，上機(jī)前再飲用純凈水500mL充盈胃腸道，掃描范圍為顱頂至股骨上段的6～8個床位，PET應(yīng)用3D模式采集數(shù)據(jù)，層厚3.75mm，矩陣128×128，每個床位時間為3min，CT掃描參數(shù)設(shè)置為管電壓120kV，電流200mA，螺旋時間0.8s，矩陣512×512。掃描完成后由經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師處理并分析PET、CT及PET/CT圖像，PET圖像經(jīng)衰減校正處理后利用CT圖像選取病灶最大橫截面畫腫瘤邊緣并在濃聚部位根據(jù)病灶形狀選擇感興趣區(qū)域(ROI)計算最高標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)=病灶放射濃度/(注射劑量×體質(zhì)量)。

1.2.3 療效評估 根據(jù)RECIST 1.1中標(biāo)準(zhǔn)[6]評估CT療效，其中以病灶完全消失、淋巴結(jié)＜10mm為完全緩解(CR)，病灶長徑減?。?0為部分緩解(PR)，以病灶直徑治療前后無明顯變化為疾病穩(wěn)定(SD)，所有病灶直徑增加之和＞20%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展(PD)，客觀有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)；根據(jù)歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)標(biāo)準(zhǔn)[7]評估PET/CT治療效果，以病灶18F-FDG攝取與血池本底相當(dāng)為完全代謝緩解(CMR)，以病灶18F-FDG峰值減少≥30%為部分代謝緩解(PMR)，以病灶18F-FDG峰值增加＞30%或攝取范圍肉眼可見擴(kuò)大或出現(xiàn)具有腫瘤影像的高攝取新病灶為代謝進(jìn)展(PMD)，以除外以上標(biāo)準(zhǔn)者為代謝穩(wěn)定(SMD)，代謝有效率=(CMR例數(shù)+PMR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法計數(shù)資料采用率(%)形式表示，組間比較采用χ2檢驗，配對比較采用McNemar檢驗，采用一致性Kappa檢驗分析CT和PET/CT對NSCLC早期療效診斷價值，采用Kaplan-Meier曲線和Log Rank法分析兩組患者綜合治療后生存情況，數(shù)據(jù)分析使用SPSS 19.0軟件，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 治療第1個周期時PET/CT和CT檢查結(jié)果比較治療第1個周期時，PET/CT檢查顯示81例晚期NSCLC患者中CMR為0例，PMR為49例，SMD為21例，PMD為11例，代謝有效率為60.49%；CT掃描顯示CR為0例、PR為45例、SD為29例、PD為7例；客觀有效率為44.32%；兩種檢查方法一致性Kappa值為0.446，McNemar檢驗結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 治療第1個周期時PET/CT和CT檢查結(jié)果比較

2.2 治療第2個周期時PET/CT和CT檢查結(jié)果比較治療第2個周期時，PET/CT檢查顯示CMR為12例，PMR為49例，SMD為14例，PMD為6例，代謝有效率為75.31%；CT掃描顯示CR為7例、PR為49例、SD為22例、PD為3例；客觀有效率為69.14%；兩種檢查方法一致性Kappa值為0.546，McNemar檢驗顯示未見明顯差異(P＞0.05)，見表2。

表2 治療第2個周期時PET/CT和CT檢查結(jié)果比較

2.3 治療第1個周期時PET/CT和CT檢查結(jié)果與預(yù)后的關(guān)系隨訪結(jié)果顯示，81例晚期NSCLC患者3年生存率為34.57%，其中CMR+PMR患者中位OS為35(31.3～38.7)個月，SMD+PMD患者中位OS為26(20.6～31.4)個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.867，P=0.003)；CR+PR患者中位OS為34(30.9～37.1)個月，SD+PD患者中位OS為31(25.2～36.8)個月，兩組比較未見明顯差異(χ2=1.199，P=0.274)，見圖1。

圖1 晚期NSCLC患者生存情況分析

圖2 NSCLC患者，女性，62歲，右上肺葉病灶治療前及治療1個周期后7d內(nèi)對比，CT顯示明顯強(qiáng)化灶，治療前后病灶體積無明顯變化(圖2A、圖2C)；PET顯示治療后18F-FDG攝取量明顯降低(圖2B、圖2D)，但解剖形態(tài)模糊不清，PET/CT顯示可同時表現(xiàn)18F-FDG濃度和病灶形態(tài)特征(圖2C，圖2E)。

3 討 論

晚期NSCLC患者因失去手術(shù)機(jī)會，常采用以化療為主的綜合治療進(jìn)行干預(yù)以控制病情進(jìn)展，緩解患者癥狀并改善生活質(zhì)量，現(xiàn)階段常用化療藥物主要通過直接殺死腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，因此可根據(jù)RECIST或WHO實體瘤評估標(biāo)準(zhǔn)，比較治療前后病灶體積大小變化即可判斷療效[8]。貝伐珠單抗等靶向藥物主要作用為抑制腫瘤細(xì)胞增殖，治療后腫瘤細(xì)胞功能變化常先于形態(tài)改變，因此采用CT等傳統(tǒng)影像學(xué)檢查難以及時和準(zhǔn)確反映真實治療效果，PET/CT可從形態(tài)學(xué)和代謝水平兩個方面對腫瘤進(jìn)行觀察分析，為評估分子靶向藥物和聯(lián)合化療對晚期NSCLC患者治療效果提供了新的思路和方向[9-10]。

腫瘤組織由于細(xì)胞增殖和生長等代謝活動旺盛，對能量需求通常明顯高于正常組織，采用PET/CT檢查可直觀顯示葡萄糖、氨基酸及核算等攝取和代謝情況，18F-FDG是目前應(yīng)用最廣泛的顯像劑，作為葡萄糖類似物經(jīng)靜脈注射后可被腫瘤組織快速攝取，通過計算SUV值即可判斷腫瘤代謝水平，進(jìn)而反映腫瘤對所用治療措施的反應(yīng)并判斷療效，對及時調(diào)整治療方案和改善患者預(yù)后具有重要參考價值[11]。Sharma等[12]及Usmanij等[13]均報道顯示18F-FDG PET/CT對腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)檢測靈敏度較高且評價療效及時準(zhǔn)確。王娟等[14]研究認(rèn)為綜合利用晚期NSCLC患者化療前后18F-FDG PET/CT各項參數(shù)可評估早期療效并為化療藥物選擇提供最佳參考依據(jù)。雖然現(xiàn)階段18F-FDG PET/CT檢查在惡性腫瘤診斷和治療中應(yīng)用廣泛，但關(guān)于應(yīng)用SUV變化判斷療效的臨界值仍存有較多爭議，EORTC推薦的標(biāo)準(zhǔn)為SUV首次化療后降低＞15%，多次化療后降低＞25%[7]。本研究采用18F-FDG PET/CT評估貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC臨床效果顯示治療第1個周期時，81例患者中CMR為0例，PMR為49例，SMD為21例，PMD為11例，代謝有效率為60.49%；CT掃描結(jié)果顯示CR為0例、PR為45例、SD為29例、PD為7例；客觀有效率為44.32%；兩種方法Kappa值為0.446，McNemar檢驗結(jié)果顯示差異顯著，表明18F-FDG PET/CT和CT對貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC療效判斷的一致性較差，兩者診斷不一致的患者為24例(29.63%)，其中18F-FDG PET/CT顯示PMR的患者中有11例CT表現(xiàn)為SD，提示18F-FDG PET/CT對治療效果的評估可能更為靈敏和及時，另外SMD患者中4例顯示為PR、1例顯示為PD，PMD患者中2例顯示為PR、6例顯示為PD，可能與腫瘤和治療引起的局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致代謝水平上升而導(dǎo)致葡萄糖攝取增加有關(guān)，表明18F-FDG PET/CT用于惡性腫瘤療效評估還需不斷發(fā)展和完善。另外本研究比較治療第2個周期時18F-FDG PET/CT和CT檢查結(jié)果顯示有效率分別為75.31%和69.14%，兩者M(jìn)cNemar檢驗結(jié)果顯示無明顯差異，且Kappa值上升至0.546，與治療第1個周期后相比兩種檢查方法有效率和一致性均大幅度提升，表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的療效需要較長時間觀察，而18F-FDG PET/CT較CT更為靈敏和準(zhǔn)確，其原因為PET/CT不僅可從形態(tài)學(xué)上對腫瘤病灶進(jìn)行分析，還能通過檢測葡萄糖代謝水平判斷腫瘤細(xì)胞增殖和生長等生物學(xué)行為，故而在判斷療效和預(yù)后方面更具優(yōu)勢[11]。

晚期NSCLC預(yù)后情況較差，本研究隨訪結(jié)果顯示81例晚期NSCLC患者3年生存率為34.57%，與文獻(xiàn)報道的20%～40%相近[15]。按18F-FDG PET/CT檢查結(jié)果分組進(jìn)行生存情況分析顯示，CMR+PMR患者中位OS為35(31.3～38.7)個月，SMD+PMD患者中位OS為26(20.6～31.4)個月，兩組比較差異顯著；按CT檢查結(jié)果進(jìn)行分組顯示，CR+PR患者中位OS為34(30.9～37.1)個月，SD+PD患者中位OS為31(25.2～36.8)個月，兩組間無明顯差異，表明18F-FDG PET/CT對晚期NSCLC患者預(yù)后情況判斷準(zhǔn)確率較CT具有明顯優(yōu)勢，這與該方法能準(zhǔn)確反映腫瘤細(xì)胞代謝水平和生物學(xué)行為關(guān)系密切，但僅根據(jù)治療效果進(jìn)行預(yù)后判斷尚無法滿足臨床需求，還需要進(jìn)行更多研究探討18F-FDG PET/CT各項參數(shù)與晚期NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系，以使預(yù)后判斷更為精確。

綜上所述，18F-FDG PET/CT用于貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC療效評估較CT更為及時和準(zhǔn)確，同時還能有效判斷患者預(yù)后情況，在臨床治療中具有重要參考價值。